ym101001912的个人博客分享 http://blog.sciencenet.cn/u/ym101001912

博文

独立科学家的典范----鲁伯埙

已有 4198 次阅读 2023-1-22 10:48 |个人分类:科学家研究|系统分类:人物纪事


独立科学家的典范----鲁伯埙

 

当代中国科学界尤其是生物医领域一批独立科学家群体正在崛起,鲁伯埙无疑是一颗十分明亮的新星。独立科学家就是建立独立的实验室,有明确研究方向,有鲜明的研究特色,独立提出问题、解决问题的能力,拓展新领域的魄力,与同行的沟通能力和合作能力,管理实验室和领导团队的能力等等。

鲁伯埙.jpeg


鲁伯埙复旦大学特聘教授、博士生导师,1981年出生在一个大学教师的家庭,中学就读于南京外国语学校(1993--1999年)英语班,本科就读于复旦大学生命科学学院(1999-2003年)生物化学专业,博士博士毕业于美国宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)医学院生物医学专业,其后在国际药企诺华制药(Novartis)任总裁博士后(Presidential Postdoctoral Fellow)

鲁伯埙2012年底全职回国在复旦大学开展独立工作,研究方向是神经退行性疾病与原创药物研发策略。长期从事遗传性神经退行性疾病的致病机理和干预策略研究,获得第十三届谈家桢生命科学奖-谈家桢生命科学创新奖(2021年);先后入选国家杰出青年科学基金(2019年)、“牛顿高级学者基金”(Newton Advanced Fellowship)(2019年)、优秀青年科学基金项目(2015年),先后获得国家自然科学基金委“优秀青年”称号(2014年)、吴瑞纪念基金会首届“顾孝诚讲座奖” (2013年)、上海市“浦江人才” 称号(2013年)、国家优秀自费留学生奖学金(2008年)

入选首期“新基石研究员”

2023年1月13日,作为目前国内社会资金资助基础科研力度最大的公益项目之一,“新基石研究员项目”揭晓首期获资助名单,鲁伯埙入选首期58位杰出位科学家之一的新基石研究员”,

新基石研究员项目”是一项聚焦原始创新、鼓励自由探索、公益属性的新型基础研究资助项目。在未来10年内,由腾讯投入100亿元人民币,长期稳定地支持一批杰出科学家潜心基础研究、实现“从0到1”的原始创新。资助类别分为两类:实验类不超过500万元每人每年,理论类不超过300万元每人每年,并连续资助5年。

新基石研究员项目”的理念同HHMI非常类似,“People, Not Projects”(选人,而不是选择项目)。这意味着不对科学家设置明确的研究任务,不考核论文数量,也不限定必须拿出成果的期限。

新基石研究员项目”共吸引了991名学者报名申请,申请人在过去的论文之外,还要提供一份对未来的研究计划,更多是看展示申请人创造性、原创性;经过初审的候选人大概有300多人,每一位都要经过多达10位国内外最顶尖的科学家评估,判断他的原创性,科研潜力和突破的可能性,打分后才能进入面试;进入面试终审阶段114位优秀的候选人不仅在回答科学问题,也在讲述自己的科学梦想。最终,来自数学与物质科学、生物与医学科学两大领域的58位杰出位科学家,成为首批新基石研究员。

鲁伯埙是生物与医学科学领域(Biological & Biomedical Sciences)的入选者,未来研究的主要内容是:细胞死亡是不可逆转的吗?鲁伯埙将研究神经细胞进入死亡程序后能否“复活”,即逃逸死亡程序并重获生命功能,并在此基础上探索其分子机制,为干预神经死亡相关疾病和阐明生死分界的本质提供线索。

新基石研究员项目”是支持富有创造力的科学家开展探索性与风险性强的基础研究,期待科学家提出重要科学问题、开拓学科前沿、推动原创突破。相信在新基石研究员中,未来一定会产生世界级的大师科学家。

 

获得第二届“科学探索奖” (Xplorer Prize)

 

2020年,第二届“科学探索奖”获奖名单正式揭晓,9大领域的50位青年科学家经层层选拔脱颖而出,鲁伯埙榜上有名。

科学探索奖”是面向基础科学和前沿技术领域,支持在中国内地及港澳地区全职工作的、45周岁及以下青年科技工作者的一个公益性奖项,覆盖数学物理学、生命科学、天文和地学、化学新材料、信息电子、能源环保、先进制造、交通建筑、前沿交叉等9大领域。奖励金额每人300万元(人民币),每年获奖人数不超过50人。

2020年“科学探索奖”总共收到1200多位青年科学家的申报材料,经过初筛、初审、复审、终审四轮评审,产生最终获奖名单,申报人与获奖人比例约为25:1。2020年在奖项的提名、推荐、评审过程中,超过800名“两院院士”参与其中,仅在提名推荐阶段,就有13位诺贝尔奖、图灵奖、菲尔兹奖得主,和100多位发达国家的院士参与。

鲁伯埙2013年回国开始独立研究,到2022年十年里,致力于遗传性神经退行性疾病(亨廷顿舞蹈症及类似疾病)的致病机理和干预策略研究取得了突破性的成果:揭示了疾病的源头机制和随时间加速恶化的机制、发现多个干预药靶、提出并初步实现了利用靶向自噬的小分子胶水将致病蛋白送入自噬小体降解这一药物研发新概念。

在2010年,鲁伯埙做博士后期间,在世界著名制药企业药企叫诺华制药开始进行了神经疾病的几种药物研发,致力于对遗传性神经退行性疾病的研究,揭示了疾病产生的可能源头机制和疾病加速发展机制,发现了亨廷顿病多个潜在药靶和一类潜在治疗药物,提出了新药研发新概念。

亨廷顿病舞蹈症(Huntington’s disease, HD),是一种以舞蹈样不自主运动、精神障碍和痴呆为特征的神经退行性疾病,目前尚无可以治愈的疗法。和阿尔茨海默病、帕金森症等其他常见神经退行性疾病不同,亨廷顿病的致病基因非常清楚,给建立遗传学模型和及早诊断提供了条件。尽管短期内攻克亨廷顿病仍有巨大困难,但发现治疗方法的可能性较大。虽然致病蛋白的基因是清楚的,但其导致疾病的机制非常复杂,这就造成传统的靶向筛药方法失效,从而给药物的研发带来困难。正在鲁伯埙团队的努力下一点点被揭示出发病机制、勾勒出治疗方案。

让我们简单介绍鲁伯埙在遗传性神经退行性疾病的研究成果。

1. 揭示了亨廷顿病治疗的两个潜在药靶MAPK11及HIPK3

神经退行性疾病引起中枢神经系统特定神经元不正常死亡萎缩,导致神经功能严重缺陷,认知或运动功能障碍, 是最重要的神经疾病之一。目前此类疾病没有任何可以改变疾病进程的根本性治疗方法。亨廷顿病是神经退行性疾病中最主要的 单基因遗传病。由于其遗传图景清晰,是此类疾病重要的模式疾病。遗传学证据表明,亨廷顿病主要由突变基因HTT所表达的突变HTT蛋白的神经毒性所导致,因此 HTT蛋白如何调控以及如何降低HTT蛋白水平是重要的生物学问题,并且可能为疾病治疗提供重要药靶 

2017年, 鲁伯埙课题组在 Cell Research杂志上发表了题为“Suppression of MAPK11 or HIPK3 Reduces Mutant Huntingtin Levels in Huntington’s Disease Models”的论文, 该研究不仅揭示了变异亨廷顿蛋白HTT引起的HTT蛋白水平的正反馈,还揭示了亨廷顿病治疗的两个潜在药靶MAPK11及HIPK3。此研究是该课题组继前一个月在 Nature Chemical Biology杂志上发表论文揭示了神经退行性疾病蛋白的可溶性单体构象存在“多态性”之后的又一重要成果。 

图1.jpeg

 

2.发现了GPR52的小分子拮抗剂对神经退行性病变亨廷顿症的潜在治疗作用。 

亨廷顿病 是单基因遗传病,影响全球近万分之一的人口,并且有几倍于此的人群由于携带致病基因将会在中老年发病。由于其遗传图景清晰,是神经变性病中重要的模式疾病。遗传学证据表明,亨廷顿症主要由突变基因 HTT 所表达的突变HTT蛋白的神经毒性所导致,因此 降低HTT蛋白水平是治疗HD的极具前景的治疗方法 

2018年, 鲁伯埙与中国科学院药物所  Brain杂志上联合发表了题为 Targeting Gpr52 lowers mutant HTT levels and rescues Huntington’s disease-associated phenotypes 的研究论文,发现了GPR52的小分子拮抗剂对神经退行性病变亨廷顿症的潜在治疗作用。

 


图2.jpeg


3. 发现了特异性降低亨廷顿病致病蛋白的小分子化合物

亨廷顿病位列四大神经退行性疾病之一,临床表现为不自觉的肌肉抽搐、认知障碍、精神异常等症状。由于引起该病的 变异亨廷顿蛋白 mHTT,Mutant huntingtin protein )生化活性未知,无法靶向,传统依靠阻断剂以阻断致病蛋白活性的方法并不适用。 

2019年, 鲁伯埙 复旦大学同事等多学科团队通力合,在 Nature杂志上以长文(Article)形式(该文在 Nature没改版之前是按照编辑部给的Article要求来的,不过现在 Nature改版后已不再区分Letter和Article)发表文章 《HTT-LC3连接化合物对变异HTT蛋白的等位基因选择性降低》(Allele-selective Lowering of Mutant HTT Protein by HTT-LC3 Linker Compounds) 开创性地提出基于自噬小体绑定化合物(ATTEC,Autophagosome Tethering Compounds)的药物研发原创概念,并巧妙地通过基于化合物芯片和前沿光学方法的筛选,发现了特异性降低亨廷顿病致病蛋白的小分子化合物,有望为亨廷顿病的临床治疗带来新曙光。他们合作发明了致病蛋白选择性降解新技术ATTEC,入选Nature年度十大杰出科技论文。该文被同行撰专文予以高度评价,目前已有两家知名的学术期刊,《细胞》(Cell)杂志的子刊《药理学趋势》(Trends in Pharmacological Sciences)以及《化学学会评论》(Chemical Society Reviews,化学界顶综述期刊)邀请鲁伯埙撰写综述来介绍该技术。


图3 .jpeg

最为特殊的是,这是一项我国科学家掌握具有自主知识产权的核心技术。这一成果,鲁伯埙团队看到了更多的可能性,也让他们思考是否可以利用类似药物研发概念去降解导致其他疾病的分子,他们的眼光也并不仅仅锁定在其他致病蛋白上。应对致病蛋白,已有如前所述的PROTAC或其他的相对成熟技术,但现阶段非蛋白物质几乎没有办法去实现降解。

           研发神经退行疾病新药

神经退行疾病常见的是老年痴呆就是阿尔兹海默症和帕金森症,但是那两种疾病虽然常见,但是它的遗传学非常不清楚,我当时觉得要攻克它们还缺少条件,而亨廷顿病它的致病基因非常清楚,就可以建立比较好的遗传学的模型,并且可以在发病的早期至发病前就进行诊断。

所以,针对这种疾病进行治疗方面的研究会更容易有突破,也就是可能更容易产生对病人真正有帮助的科研成果。鲁伯埙认为发现根本性治疗方法的可能性可能是最大的,但攻克的话可能有没有那么简单。在HD里面目前还是学术发现为主,它是一个比较初步的证明这个概念有行得通的潜力,但是是否真的行得通,还是有非常多的工作需要做,尤其在动物上面,鲁伯埙认为要做更长期的这种给药,然后检测一些药物的类似物,它药物的这种小分子的结构和药效究竟这种关系是什么,长期给药,它的药效怎么样、它的安全性怎么样,需要在动物上面进一步明确。

在动物上明确了以后,会有一套临床前研究,就进一步的明确它的安全性和剂量大概应该是什么,然后要申请临床实验的许可、进行临床实验,然后才能够有希望用在病人身上,临床实验客观来讲失败率也很高,所以还是有很多不确定性。

鲁伯埙团队在研发神经退行疾病新药贡献了如下业绩:

1.实现了非蛋白类生物大分子的靶向降解

很多人体疾病是由生物大分子不正常的增高、积累或突变引起的。传统的治疗方法是寻找生物大分子的阻断剂,这里主要指的就是蛋白质。但阻断剂的寻找对目标分子,也就是靶点,有极为苛刻的要求,至少要同时满足以下两个条件:

首先,靶点必须有可以测量的生物化学活性;其次,靶点必须有活性口袋,也就是能结合小分子的位点,而且这个位点被结合以后要能抑制靶点生物化学活性。

此外,这个策略对阻断剂本身也有较高的要求。阻断剂是利用占用驱动(Occupancy-driven)的方式,通过小分子药物进入人体,占用目标靶点的活性口袋,从而起到阻断的作用,就如射出去的子弹要一直留在靶上。这对阻断剂提出了更高要求,如果阻断剂被降解掉,药效也会随之消失,所以必须保证用药剂量够大,药物稳定性够强。

但是,生物蛋白中能够同时满足有可以测量的生物化学活性和有活性口袋这两个条件的仅有20%,剩下的80%找不到阻断剂,即很难用小分子药物调控。这就意味着对于80%的靶,即使射出子弹、击中靶点,也没有任何效果。

   2021年鲁伯埙与同事合作在《细胞研究》(Cell Research)杂志上发表了文章《利用组装型自噬绑定化合物(ATTEC)降解脂滴》(Degradation of lipid droplets by chimeric autophagy-tethering compounds)。首次实现了非蛋白类生物大分子的靶向降解,从而实现了靶向降解技术从蛋白向非蛋白物质的突破,把制药靶点的范围扩大到了另一个世界,为新药研发开拓了一条可能的原创路径。

2021年8月5日,帝国理工知名化学教授英国皇家化学学会 (FRSC) 和皇家生物学学会 (FRSB) 的院士爱德华·泰德(Edward Tate)在《细胞研究》(Cell Research)杂志上发表文章《超越靶向蛋白质降解技术: 自噬绑定化合物清除细胞脂滴》(Beyond targeted protein degradation: LD·ATTECs clear cellular lipid droplets)评价这一突破为“a rising star”(一颗冉冉升起的新星)“open the stage for degradation of non-proteinaceous cellular components”(开启非蛋白质细胞成分降解的舞台),并认为这些研究“will change the way biological processes are studied and reveal a major new direction for novel therapeutic modalities.”(将改变已有的生物过程研究方式,并揭示了一个原创治疗范式的全新方向) 

目前,ATTEC研究还在婴儿期,虽然PROTAC技术已经非常成熟了,但它的天花板也相对明确了,从理论上推断,ATTEC的潜力完全可以突破PROTAC的天花板。学界目前对这一课题很感兴趣,也认可这个概念的原创度和理论上的潜力,但是从客观角度说,这个技术还远没有达到成功阶段,鲁伯埙只是证明了它的可能性以及理论上可能的潜力,但理论上能做到和实际上能做到是两回事,所以还要做很多工作,才能把ATTEC从目前的“婴儿”培养成真正有用的“成年”。

2. 延伸到两类新型药物靶向技术

鲁伯埙团队还将ATTEC技术扩展到降解包括脂类的非蛋白质类生物大分子,实现了非蛋白类生物大分子的靶向降解,带来了靶向降解技术从蛋白向非蛋白物质的突破。脂滴的过分储积可能与多种疾病相关,比如肥胖、非酒精性脂肪肝、心血管疾病等。鲁教授通过ATTEC技术采取拼接的双功能化合物设计策略,以脂滴这一细胞内储存脂肪的细胞器为降解目标而设计的ATTEC化合物(LD-ATTEC)不仅可以降解过多的脂滴以此对相关疾病产生有益效果,而且还可以作为工具化合物研究脂滴与这些疾病的因果关联。

之后,鲁伯埙团队的药物研究以独特的角度进一步延伸到两类新型药物靶向技术PROTAC (PROteolysis TArgeting Chimeras,蛋白质水解靶向嵌合体)以及molecular glue(分子胶水),并进一步提出了“广义阻断剂”筛选的新思路。

对于这一技术的未来,鲁伯埙团队会继续研发该技术,在横向上将ATTEC这一概念应用到更多不同的靶点上,在纵向上选取有前景的化合物,通过化学改造、临床前实验,通过校企合作的方式不断向临床推进,争取早日造福病人。

3. 新型自噬疗法初创完成千万美元融资

2021年,鲁伯埙应用自己在 2019 年首次提出了全新治疗思路 —— 基于自噬小体绑定化合物进行药物研发,利用机体天然存在的自噬途径降解致病蛋白,创办生物科技公司 PAQ Therapeutics(杭州济景医药科技有限责任公司)。PAQ Therapeutics 成立于 2020 年 6 月,由Kymera Therapeutics 前任副总裁嵇楠、复旦大学生命科学学院教授鲁伯埙、前诺华全球研发中心资深研究员郝淮湘共同创办。

2021年7月,PAQ Therapeutics完成 3000 万美元 A 轮融资,夏尔巴投资领投,华盖资本、和玉资本、Merck Research Lab 风险基金、巢生基金、经纬中国跟投。本轮资金将用于快速推进公司 ATTEC 平台及管线产品的开发。

目前,PAQ 专注于在 ATTEC 的基础上开发可有效治疗遗传性中枢神经系统(CNS)疾病的药物,后续也将扩展到肿瘤以及代谢等疾病治疗方案的研发。相比传统传统蛋白酶小分子抑制剂和近几年逐渐得到临床验证的蛋白降解技术 PROTAC,ATTEC 靶点更新、更广谱,为靶向降解提供了更强有力的工具,但同时也有一些技术难点需要攻克。鲁伯埙觉得是有希望的,甚至不到5年也是有可能的。因为现在ASO的临床试验,鲁伯埙觉得从道理上讲还是目前结果上来看还是很有可能成功的,当然可能没有想象的那么美好,就是说像高血压、糖尿病这样,就是说这些药物可能目前还是会减缓疾病的发生,并不能完全让它不发生。

像HD目前一般认为是发病后10~15年会去世,然后是有一个机体的下降的速度相对还是比较快的。可能乐观估计的话,可以把10年变成20~30年。那么这样的话至少你的身体机能下降速度减缓了两三倍,你的能够存活的时间也从也增长了两三倍,这个我觉得可能几年内就有希望做到。

但是还有一个需要考虑的因素就是ASO的价格问题,就是说可能它真的是一种很好的治疗方法,但是只有1%的患者能够用得起,这样的话可能对大多数病人来说还不是一个根本性的解决方法。

所以、要推进小分子的研究这个事。当然药企的定价也会考虑他们的成本,他们研发成本这些,可能不会真正按成本定价,但是至少相比基因治疗大分子来说,可以价格定的非常低,又可以跟政府可以跟药企进行谈判,而大分子它因为成本就非常高非常难谈判。

所以小分子药物的话如果能成功的话,可能对大多数病人来说是更好的一种选择。当然小分子药物需要多少年鲁伯埙有点难估计,如果按照正常的这个药物研发的规律来说,鲁伯埙现在的阶段还是属于先导化合物生产要更早一点阶段,那么可能还需要10年左右。但是如果说国家政策上都有经济有所支持,那么也许会快一些。

 



https://blog.sciencenet.cn/blog-3426423-1373000.html

上一篇:值得关注的顶级生命科学初创公司
下一篇:完整且严格的科学训练:美国理科博士研究生的课程学习
收藏 IP: 121.225.156.*| 热度|

1 武夷山

该博文允许注册用户评论 请点击登录 评论 (1 个评论)

数据加载中...

Archiver|手机版|科学网 ( 京ICP备07017567号-12 )

GMT+8, 2024-7-20 20:08

Powered by ScienceNet.cn

Copyright © 2007- 中国科学报社

返回顶部