北京时间2024年2月6日18时，中山大学蒋琳加教授和赵萌教授团队在Nature Cell Biology杂志上发表题为“SHP-1 inhibition targets leukaemia stem cells to restore immunosurveillance and enhance chemosensitivity by metabolic reprogramming”的研究论文。

该研究揭示了磷酸酶SHP-1在维持白血病干细胞化疗耐药性和免疫逃逸中的重要作用，为急性髓系白血病治疗提出了新的策略。

急性髓系白血病（AML）是成人中最常见的恶性血液系统疾病之一，即使在常规化疗和靶向药物治疗的条件下，其五年生存率仍然不足50%。白血病干细胞（LSC）存在极其明显的细胞异质性，这种异质性在不同LSC亚群之间表现出各自独特的生物学特性和生存策略，导致针对LSC的靶向治疗面临极大挑战，成为AML治疗成功的关键性障碍【1】。研究团队运用单细胞测序技术对AML小鼠模型和人类患者样本进行了系统分析，发现化疗耐药的静息态LSC（chemoresistant LSC, crLSC）和快速增殖的活化态LSC（cycling LSC）在细胞周期、能量代谢、化疗耐药和免疫逃逸等生物学特征存在显著差异。

团队发现非受体型酪氨酸磷酸酶SHP-1（PTPN6）对AML的LSC有重要调控作用。已知SHP-1通过对特定底物的去磷酸化作用，负调控多种细胞信号通路，从而抑制免疫细胞的过度活化，维持免疫系统稳态。此外，团队前期研究揭示SHP-1对维持正常造血干细胞（HSC）静息状态有重要作用【2】。基于此，研究团队首先发现SHP-1在AML的crLSC中表达水平显著高于cycling LSC和正常HSC，并进一步通过体内实验证实，敲除或抑制SHP-1能够有效地将耐药crLSC转变为对化疗更敏感的cycling LSC，从而显著提升化疗对AML的治疗效果。

机制研究发现，SHP-1是调节AKT激酶活性和蛋白降解的关键分子。SHP-1敲除导致crLSC中AKT过度活化，进而通过AKT-β-catenin通路上调细胞能量代谢的关键限速酶磷酸果糖激酶（PFKP），导致crLSC的糖酵解和氧化磷酸化显著增强，从而进入活化状态。这种代谢重编程的效果将原本对化疗不敏感的静息态crLSC转变为对化疗敏感的活化态cycling LSC，从而提高了AML的化疗效果。

此外，研究团队还发现crLSC具有强大的免疫逃逸能力，并证实抑制SHP-1可以有效增强巨噬细胞和NK细胞对crLSC的免疫监视作用。研究揭示抑制SHP-1引起PFKP上调，而代谢酶PFKP可有效促进MYC蛋白的降解，进而在crLSC中降低CD47等免疫逃逸分子的表达，增强了免疫系统对crLSC的识别和杀伤作用。

研究模式图

该研究不仅系统阐释了SHP-1在AML中维持crLSC化疗耐药和免疫逃逸特性中的关键作用及其机制，而且还证实了抑制SHP-1促进crLSC代谢重编程是增强AML常规化疗和免疫治疗效果的有效策略，为AML治疗提供了新思路。

该研究的共同第一作者包括徐曦研究员（现任职南方医科大学南方医院血液科）、俞妍慧、张文雯、马微微和何冲博士。文章的通讯作者为中山大学孙逸仙纪念医院的蒋琳加教授、中山医学院的赵萌教授和南方医科大学南方医院的饶栓教授。蒋琳加教授长期专注于白血病化疗耐药和免疫逃逸的研究，近年来作为通讯作者在Nature Cell Biology、Blood、JHO、Adv Sci等杂志上发表多篇论文【3-7】。

相关论文信息：

DOI：10.1038/s41556-024-01349-3

参考文献

1. Zeng, A.G.X. et al. A cellular hierarchy framework for understanding heterogeneity and predicting drug response in acute myeloid leukemia. Nat Med 28, 1212-1223 (2022).

2. Jiang, L. et al. SHP-1 regulates hematopoietic stem cell quiescence by coordinating TGF-β signaling. The Journal of experimental medicine 215, 1337-1347 (2018).

3. Xu, X. et al. PD-1 signalling defines and protects leukaemic stem cells from T cell receptor-induced cell death in T cell acute lymphoblastic leukaemia. Nature cell biology 25, 170-182 (2023).

4. Zeng, Y. et al. A lysosome-targeted dextran-doxorubicin nanodrug overcomes doxorubicin-induced chemoresistance of myeloid leukemia. J Hematol Oncol 14, 189 (2021).

5. Li, C. et al. A Metabolic Reprogramming Amino Acid Polymer as an Immunosurveillance Activator and Leukemia Targeting Drug Carrier for T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany) 9, e2104134 (2022).

6. Lou, Q. et al. The RIG-I-NRF2 axis regulates the mesenchymal stromal niche for bone marrow transplantation. Blood 139, 3204-3221 (2022).

7. Xu, X. et al. A self-assembled leucine polymer sensitizes leukemic stem cells to chemotherapy by inhibiting autophagy in acute myeloid leukemia. Haematologica 107, 2344-2355 (2022).