北京时间2024年1月26日， 美国国立卫生研究院吴船实验室在Cell在线发表题为“ Gut-liver axis calibrates intestinal stem cell fitness”的最新论文。这项研究通过肝切除术和蛋白质组学分析，揭示肝源性可溶性因子色素上皮衍生因子 (PEDF) 作为 Wnt 信号通路的抑制剂，限制肠道干细胞 (ISC) 的扩增。同时，PEDF 在肝脏中的丢失或抑制也会导致 ISC 扩增。研究人员发现 PEDF 通过竞争 Wnt 配体和抑制 Wnt/b-catenin信号通路来限制 ISC 增殖。

此外，即使处于正常生理静息状态，PEDF 在血液循环中也持续存在，表明了ISC 在组织稳态下对PEDF 的生理需求，从而消除潜在的ISC过度增殖而导致的肠道肿瘤的风险。这些结果都证明了肠-肝轴在维持肠道正常生理中起到的关键作用。

胃肠道通过与全身不同内脏器官的沟通协调，对维持全身正常生理机能方面发挥着关键作用。肠-肝轴被普遍认为有着重要的生理病理以及临床意义。通过胆道、门静脉和体循环相互调节，肠-肝轴为肠道和肝脏疾病的治疗提供了许多新的药物靶点。以往的研究表明，在感染或炎症期间，由于肠道屏障受损，肝脏通过感知微生物的表面抗原，代谢产物等来产生抗炎反应。然而，目前尚不清楚肠道和肝脏相互沟通的细胞和分子机制，以及继而如何控制健康和疾病期间的肠道稳态和组织修复。

除了发现肝脏产生的PEDF能够调节ISC之外，研究人员同时发现肠道炎症会增加肝脏LPS 负担，从而抑制肝细胞源性 PEDF 的产生。随后，减少的 PEDF 可以促进 ISC 增殖，以此加速肠道炎症期间的组织损伤修复，因而形成肠肝轴内的闭环反馈的保护效应。在分子机制上，研究人员揭示了 LPS 介导的 PEDF 抑制是通过肝细胞内的HNF4 和PPARa 进行调节。此外，研究人员注意到Fenofibrate，一种FDA批准的用于临床治疗低脂血症的 PPARa 激动剂，在以往的治疗和临床实验中被发现往往会引起肠道炎症的副作用，动物实验也证实Fenofibrate会增加小鼠肠炎的易感性和严重程度。

研究人员利用中和PEDF抗体可以大大缓解Fenofibrate所伴随的肠炎副作用，证明了Fenofibrate的肠道副作用是由于其肝脏毒性：通过促进肝源性PEDF的产生，抑制肠道干细胞增殖修复而引起的。同时，与小鼠研究一致，PEDF对人源性肠道干细胞的扩增也有着抑制作用。跟健康人相比，在溃疡性结肠炎 (UC) 和 克罗恩病(CD)病人当中，血液中PEDF和LPS的水平呈负相关性，病情急性期时血液循环中的PEDF会受到抑制。同时，PEDF与肠道细胞增殖也呈负相关。

这些证据表明，在肠炎病人中，肝脏通过感知肠道来源的危险信号对肠道修复产生调节作用。因此，本次研究确立了 PEDF 作为肠-肝轴信使的独特功能，肠道和肝脏之间的相互作用可以通过PEDF来调整 ISC 的增殖，从而实现肠道稳态。

图：肝脏产生PEDF进入血液循环，结合到肠道ISC的Lrp5/6上，通过竞争性阻断Wnt信号通路抑制ISC的增殖。肠道炎症产生时，微生物LPS透过肠道上皮屏障，经过门静脉到达肝脏。通过抑制肝细胞上TLR4-PPARa 信号通路下调PEDF的产生，从而增加肠道ISC的分裂，加速肠道组织修复和炎症消散。

虽然 WNT 信号传导是 ISC 增殖的主要驱动因素之一，但本次研究的结果不能完全排除源自肝脏的其他配体调控 ISC 增殖的可能性。可以通过重新分析RNA 测序和蛋白质组学数据，以进一步挖掘是否存在其他潜在的肝源性配体可能控制 ISC 的性状。此外，尽管此次的工作表明 PEDF 抑制 ISC 扩增，但仍需要进一步研究去阐明 PEDF 是否以及如何调节肠道以外部位的干细胞的增殖。

该论文的第一作者Girak Kim是吴船实验室的博士后，吴船教授为通讯作者。参与该项研究的还有NIH赵可吉教授团队，斯坦福大学王穗教授团队，复旦大学附属中山医院刘韬韬教授团队。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.01.001