慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺，COPD）居世界死亡原因第四位，其特征是不可逆的肺功能下降，由气道炎症、肺气肿和肺泡损坏导致。慢阻肺具有异质性，不同的临床表型背后对应不同的病理生理模式（内型，Endotype）。嗜中性粒细胞炎症和嗜酸性细胞炎症是慢阻肺的两种主要炎症内型，其具有不同的发病机制、气道微生物组特征，并对应不同的治疗方案。气道微生物组与慢阻肺表型和内型相关，气道微生态失衡可能导致气道炎症的发生。然而，我们对气道微生物组功能特性、代谢活动和与宿主免疫系统的互作缺乏了解，对气道微生物组参与疾病发生发展的机制认知甚少。该团队近期通过多组学荟萃分析预测了气道微生物组与宿主相互作用影响慢阻肺发生发展可能方式（Wang et al. ISME J, 2020）。

在该研究中，研究团队进一步围绕“微生物-代谢-宿主”轴，对来自广东省两个临床中心的慢阻肺患者和健康人群的进行了深入的多组学分析。研究团队提出了一种识别与嗜中性粒细胞或嗜酸性细胞炎症相关慢阻肺“微生物-代谢-宿主”互作的分析策略，并通过体内外功能实验验证假设，以阐明气道微生物组在慢阻肺中的作用。

图：慢阻肺不同炎症内型相关“菌群-代谢物-宿主”互作关联图谱

该研究通过微生物组与宿主多组学分析，绘制了气道“微生物-代谢-宿主”相互作用的全景图谱。与嗜酸性慢阻肺相比，嗜中性慢阻肺有更显著的气道“微生物-宿主”关联。研究团队通过沿“微生物组-代谢物-宿主”轴的序贯中介效应分析评估多组学关联，并利用微生物遗传信息和代谢物-靶标配对信息，确定“微生物-宿主”互作的机制假说。数据揭示的一个潜在关键假说是气道微生物组产生IAA可能缓解慢阻肺嗜中性粒细胞炎症和上皮细胞凋亡。

通过体内外实验，研究团队发现IAA可通过肺巨噬细胞中产生IL-22来减轻组织凋亡，从而缓解肺气肿和肺功能下降，但不能排除其他IL-22主要来源细胞（如CD4 T、ILC3、NKT细胞）对该通路的贡献。研究团队确定了两株乳杆菌作为潜在的气道IAA产生菌，具有气道炎症与组织凋亡的保护功效，但同时发现气道病原菌如铜绿假单胞菌也可产生IAA，进一步提示复杂的气道菌群宿主互作效应。

该研究的局限性包括相对较少的研究人群、痰液对下呼吸道的不完全表征、小鼠模型不能完全模拟慢阻肺人群表型、以及缺乏对嗜酸性慢阻肺的机制证据等。尽管如此，该研究结果表明气道微生物组可通过代谢活动调控慢阻肺关键病理生理特征，为靶向微生物-宿主互作的慢阻肺潜在新型治疗策略提供了机制基础。

该研究由华南师范大学、深圳市人民医院、南方医科大学、广州医科大学共同合作完成。王璋（华南师范大学）、陈荣昌（深圳市人民医院）、周宏伟（南方医科大学）为共同通讯作者。澳大利亚新南威尔士大学Emad El-Omar教授、美国加州大学Jack Gilbert教授、美国罗格斯大学Martin Blaser教授、加拿大麦克马斯特大学Martin Stampfli教授参与该研究并对数据分析、论文撰写与修改提供指导。

该研究得到了国家重点领域研发计划、国家自然科学基金、广东省自然科学基金、深圳市科创委项目、以及广东省医学科研基金项目的支持。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1038/s41396-020-00796-8