虽然人类防御病毒或转座子的免疫机制已被广泛研究，但直到最近，人们才开始发现阻止噬菌体感染的细菌抗病毒系统的多样性。与此同时，关键的真核防御途径和原核抗噬菌体系统之间的进化联系开始浮现。Viperin（干扰素诱导内质网关联病毒抑制蛋白）是人类先天免疫系统的成员，直接参与到病毒防御中。在人体中，Viperin能够将RNA的核苷酸组分CTP转化为3-脱氧-3′,4-二脱氢CTP (dhhCTP)。在病毒复制过程中，该产物易被病毒的RNA聚合酶误认为CTP而整合到RNA 链中，充当链终止剂（chain terminator）以阻止病毒RNA链的进一步延长，最终导致病毒在细胞中的复制失败。细菌中也存在Viperin的同源蛋白，可催化其他核苷酸，但对于CTP不存在特异性。Viperin基因的进化规律尚不清晰。

该研究通过对古菌中所有已知的原核防御系统进行了全面分析，发现与真核生物最接近的原核分支“阿斯加德（Asgard）古菌”的抗病毒武器库（immune arsenal）可能为早期真核生物的免疫系统奠定了基础，其中就包括Viperin蛋白。该研究表明，Viperin蛋白在阿斯加德古菌的基因组中富集，并在真核生物共同祖先 (LECA) 中继承和演化后，广泛分布于真核生物的不同谱系中。有趣的是，Viperin基因在古菌和真核生物中都存在不均衡分布，例如，在哺乳动物中Viperin非常保守，而在陆地植物中则完全丢失。

该研究利用大肠杆菌异源表达的方式测试了50多种来自阿斯加德古菌和真核生物的Viperin蛋白，发现其抗病毒功能是保守的。这其中就包括了吴法柏团队在2022年NatureMicrobiology首次发现并富集的来自于深海热液口的海姆达尔（Heimdall）古菌。在此基础上，作者研究了这些蛋白在大肠杆菌中对不同核苷酸的催化活性，发现古菌以及不同真核生物的底物特异性存在明显不同：阿斯加德古菌Viperin能够催化不同核苷酸（NTP），形成ddhNTP，这一特性在与其系统发育关系最近的真核生物中也得到了保留；而真核生物在起源初期就衍生出了一个对CTP有特异性的变体，而该变体则在真核生物基因组中得到了更加广泛的传播。此外，真菌Viperin则开发出了对UTP的特异性。作者通过对Viperin结构的大规模预测，推测出了影响底物特异性的主要催化位点，并对其进行改造，进一步验证了这些基于结构的预测。

该研究以Viperin为例，为免疫系统进化研究推动到一个新尺度上 - 生命之树。真核和原核生物之间共享的其他免疫系统也可能以类似的方式进行研究。该研究关于阿斯加德古菌在真核免疫进化中的作用的发现也将引发更多对于阿斯加德古菌抗病毒武器库的研究。研究还发现，Viperin与Nucleotide kinase基因在很多原核和真核生物基因组中均以基因簇的形式出现。基因簇促进了原核生物中许多以前未知的抗病毒系统的发现，这一概念也可能帮助揭示真核生物中的免疫基因。

宁波东方理工大学（暂名）理学部吴法柏副教授与法国巴斯德研究所Aude Bernheim教授为论文共同通讯作者，H. Shomar, H. Georjon及冯彦磊博士（现为浙大杭州国际科创中心研究员）为文章主要作者。该研究得到了国家自然科学基金面上项目的支持。

吴法柏团队（www.microwulab.com）长期招聘拥有定量生物学、合成生物学、计算生物学、结构生物学、生态学与进化生物学、生物化学与遗传学、发酵工程、微流控技术、成像技术与图像分析、自动化技术等相关背景的青年科学家加入团队作为研究助理教授、博士后和科研助理，提供拥有竞争力的待遇支持。博士招生时间见宁波东方理工大学（暂名）网站（www.eitech.edu.cn）。

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https://www.nature.com/articles/s41559-024-02463-z

编辑 |余 荷

排版| 王大雪

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