C. elegans是生物学研究的重要的模式生物，在长期实验室的驯化过程中，由于研究人员通常使用大肠杆菌培养，因此往往忽视了原生态微生物对线虫生理性状的影响。Samuel教授课题组及合作者从C. elegans的自然生境中分离和培养了大量原生态微生物，证实了线虫在野生环境中具有选择特定微生物类群的能力，进而界定了线虫在野生环境中的核心微生物组。

在此基础上，作者从线虫原生菌株库中选取了来自23个属的63个微生物菌株，合成了反映其原生环境中的微生物组模型（BIGbiome）。同时作者选取了38个已完成全基因组测序的野生线虫宿主，测试它们对BIGbiome菌群在肠道中的选择性。结果显示在野生宿主中，存在着三个不同的线虫类型。线虫类型1的肠道菌群富集了属于ɑ-变型菌的益生菌Ochrobactrum，类型2的肠道菌群以拟杆菌类群为主，而类型3和BIGbiome的组成类似，失去了对肠道菌群的选择性。有趣的是，相对于类型2和3，1型线虫显示出在生长和发育上的优势。

Figure 1. Natural genetic variation in C. elegans drives distinct gut microbiome types.

为了深入了解线虫肠道菌群类型形成的分子机制，作者利用基因组数据统计分析了不同类型线虫的单核酸自然变异，同时利用转录组比较了不同线虫类型的基因表达。结果显示1型线虫中，胰岛素表达显著提高，激活了下游通路的目标基因，包括了大量的粘液多糖和抗菌肽等。与此相反，3型线虫中胰岛素表达量低，激活了下游如活性氧为标志的胁迫反应。2型线虫的胰岛素信号强度和反应介于1和3型之间。作者推断，1型线虫在高胰岛素的作用下，形成了菌株特异的免疫反应，促进了益生菌的选择。3型线虫在低胰岛素的作用下，依靠广谱的应激反应抑制了肠道菌群增殖，但同时也失去了对肠道菌群的选择。

为了直接检验胰岛素信号通路对肠道微生物的调控，作者分别采用突变体和RNAi干扰的方法，降低了胰岛素信号通路的上游受体DAF-2/IGFR的活性，结果显示益生菌Ochrobactrum在肠道中的丰度显著降低，并进一步证实了对益生菌的调控作用依赖于下游的转录因子PQM-1/SALL2。与之相反，降低3型线虫中转录因子DAF-16/FOXO的活性，提高了Ochrobactrum在肠道的增殖，形成了与1型类似的肠道菌群，说明对菌群选择性的抑制作用依赖于DAF-16/FOXO。最后，作者通过荧光蛋白报道基因的方法，对比了大肠杆菌的培养环境，结果显示在BIGbiome环境中，更多的转录因子PQM-1/SALL2被定位在肠道细胞核中，说明了肠道菌群和宿主信号通路之间存在着双向的调节作用。

“这项研究证明了胰岛素信号通过下游的转录因子，改变了肠道环境，促进了益生菌的选择。其中转录因子DAF-16/FOXO是调控线虫代谢和衰老的主要枢纽，而PQM-1/SALL2是决定细胞增殖和分化的关键基因，与动物发育和癌症发生紧密相关。结合线虫丰富的分子生物学工具，原生态的BIGbiome将为发掘动物衰老、癌症发生过程中的微生物元素提供一个创新的机制研究模型。”该文第一作者张帆博士评论道。

“肠道菌群的失衡与多种人类常见疾病有关。将相关性的联系发展为因果性的验证是我们进一步操控微生物组，实现医疗应用的重要途径。这项研究采用了遗传可控的宿主和微生物组，通过高通量的方法，建立了宿主基因变异和肠道菌群变化的关联，并进一步验证了宿主-复杂微生物组相互作用的因果关系。研究成果有望从分子机制上，增进我们对动物调控肠道菌群，以及微生物影响宿主生理的理解。”Samuel教授指出。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.cub.2021.04.046