正常生理状态下，与前体细胞和分化的成熟细胞相比，造血干细胞（HSC）处于休眠状态并维持较低的蛋白合成水平。当造血系统受到损伤时，造血干细胞会快速增殖分化来补充机体对血细胞的需求。核糖体是细胞中将mRNA序列翻译成氨基酸序列的蛋白质工厂。核糖体相关基因突变导致的核糖体发生紊乱及蛋白合成缺陷会导致核糖体病变 （Ribosomopathies）—一组由于遗传性核糖体功能受损而导致的骨髓衰竭综合征（BMF）。

患有核糖体病变的病人普遍体内HSC数量不足，再生能力下降，而且也更加容易患白血病和癌症（1）。BMF综合征的一个例子，Shwachman-Diamond综合征（SDS）， 是一种罕见的血液病，会影响胰腺,骨髓和骨骼。90%的SDS病人血细胞中携带有杂合的核糖体装配因子SBDS基因的失活突变（2）。因此了解核糖体异常如何导致BMF和癌症易感性的机制对于开发针对这些疾病的治疗方法至关重要。

研究人员首先在造血细胞特异的转基因小鼠模型中发现，敲除E3泛素连接酶HectD1能够显著降低造血干细胞在受体小鼠中的再生能力。进一步的研究发现，HectD1通过泛素化调节其底物ZNF622的降解参与核糖体组装和蛋白质翻译进而调节HSC的功能。核糖体组装涉及大亚基（60S）与小亚基（40S）的结合，组装完成的结合体（80S）才具有将mRNA翻译成蛋白质的功能。核糖体组装过程需要一系列的组装因子的参与，而ZNF622作为组装因子中的重要一员参与核糖体大亚基的成熟过程。

在诸如炎症或损伤等应激条件下， HSC中的HectD1蛋白将ZNF622泛素化标记并将其降解，进而激活下游其它组装因子尤其是抗结合因子eIF6的释放，从而允许核糖体组装发生。与此相反，缺少Hectd1基因的细胞会积聚ZNF622，因为它不再被标记和降解，因此阻止了核糖体大、小亚基的结合。研究人员还发现， 在Hectd1缺陷型的HSC中，敲除Znf622基因可促进eIF6的释放，恢复大、小亚基的结合，从而促进蛋白质合成和HSC的功能。

图文摘要

“这些发现不仅突显了蛋白质降解，核糖体组装和干细胞生产之间的联系，而且还揭示了敲低Znf622来恢复正常造血干细胞功能的潜力，这对于患者造血系统的发育至关重要”，童为教授说,  “我们未来的研究重点将是开发针对ZNF622作为靶点的基因治疗手段，以期给患有核糖体病变引起的骨髓衰竭病人带来希望。”

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.stem.2021.02.008

参考文献

1.Sulima SO, Hofman IJF, De Keersmaecker K, Dinman JD. How Ribosomes Translate Cancer. Cancer Discov. 2017;7(10):1069-1087.

2.Kargas V, Castro-Hartmann P, Escudero-Urquijo N, et al. Mechanism of completion of peptidyltransferase centre assembly in eukaryotes. Elife. 2019;8.