炎性肠道疾病区别于普通肠炎，是一种目前无法治愈，可能危及生命的消化道疾病。

该疾病主要表现为非感染性的自发性炎症，它的发生是环境和遗传因素的多因素相互作用的结果。

如此令人困扰的疾病是怎样发生的？至今还并未有一个确切的答案。 

这项研究发现，在肠道上皮细胞中染色质状态的改变，引发进化过程中被整合在基因组中的内源性逆转录病毒的活跃转录，产生大量的“类病毒”。

这些危险的“类逆转录病毒”引起基因组的不稳定性和肠细胞的坏死，最终导致大量炎症产生。

该研究发现炎性肠炎中自发性炎症的来源，为炎性肠道疾病的成因提出一个新的机制；同时鉴定了一条直接促发炎症的非经典坏死通路，为靶向治疗炎性肠道疾病提供了一个新的思路。

引起细胞自身免疫反应、最终导致细胞死亡的“罪魁祸首”被“关”在基因组里。

在真核生物的基因组中，存在大量不编码序列，其中就包含了一系列叫做内源性逆转录病毒(ERVs)的序列。

其在人体内含量丰富，含有不同家族，拷贝数众多，大约占基因组的8-10%。

ERVs类似于逆转录病毒，它的活跃会引起基因组不稳定以及激活细胞内先天免疫。

为了维系细胞的稳态，绝大多数ERVs需要处于静默状态。 

与普通病毒不同，这些“病毒”RNA（核酸）能够被一种不常见的核酸“监测器”ZBP1发现。

ZBP1激活表明细胞感知到靠自身的抗病毒机制已经无法清除，需要启动细胞死亡程序，使得病毒失去复制场所，并将病毒直接暴露给巨噬细胞等免疫细胞。

类似逆转录病毒的RNA-ZBP1启动肠道干细胞中的程序性坏死（necroptosis）。

干细胞的坏死伴随细胞内容的分泌与释放，诱导局部免疫炎症反应；干细胞死亡引起肠道上皮完整性的受损又使得肠道免疫平衡被破坏，大量的淋巴细胞入侵；最终导致了免疫性肠炎。

本项研究首次发现，基因组不稳定性会导致程序性坏死，而且是不依赖于肿瘤坏死因子（TNF）的非经典的坏死通路。

已知流感病毒的RNA会激活ZBP1导致肺上皮细胞坏死，引发严重的肺炎。

在非感染情况下，ZBP1如何被激活，招募RIPK3，启动坏死，一直是细胞死亡领域未解之谜。

SETDB1保护基因组的稳定性，防止了zbp1介导的程序性坏死

课题组利用连续时间点的转录组测序以及多个小鼠模型，阐明了不稳定的基因组产生的内源性“类逆转录病毒”是直接激活ZBP1，引发坏死的关键信号。

病人自身的类病毒得不到清除，ZBP1依赖的坏死就不停的促发肠道炎症。

由此，课题组认为基因组不稳定性是炎性肠炎病人产生自发性炎症的根源。

“类逆转录病毒”，ZBP1或这条坏死通路上的其他重要节点分子RIPK3/MLKL的抑制，为治疗炎性肠炎提供了新的靶点。

炎性肠道疾病的病理样品和活检样品中，“守护者”SETDB1下调，“监测器”zbp1上调，基因组的不稳定性发生以及细胞程序性坏死激活等证据，为该项研究成果的转化提供了扎实的基础。

莫玮课题组博士研究生王瑞聪、李洪达、蔡治煜和韩家淮课题组吴剑锋助理教授为该论文共同第一作者，莫玮教授和韩家淮院士为该论文共同通讯作者。

论文信息：

DOI：10.1038/s41586-020-2127-x