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[转载]氨基保护基----烷氧羰基(Cbz, Boc, Fmoc, Alloc, Teoc, 甲氧/乙氧羰基)

已有 36833 次阅读 2019-7-5 16:59 |系统分类:科普集锦|文章来源:转载

选择一个适宜的氨基保护基时，需要考虑到所有的反应物，反应条件及反应过程中会涉及的底物中的官能团。最好的是不保护，若需要保护，选择最容易上和脱的保护基。

首先，要对所有的反应官能团作出评估，确定哪些在所设定的反应条件下是不稳定并需要加以保护的，并在充分考虑保护基的性质的基础上，选择能和反应条件相匹配的氨基保护基。

其次，当几个保护基需要同时被除去时，用相同的保护基来保护不同的官能团非常有效（如苄基可保护羟基为醚，保护羧酸为酯，保护氨基为卞胺）。选择性去除保护基时，可以采用不同种类的保护基（如一个Cbz保护的氨基可氢解除去，但对另一个Boc保护的氨基则是稳定的）。

此外，还要从电子和立体的因素去考虑对保护的生成和去除速率的影响（如羧酸叔醇酯远比伯醇酯难以生成或除去）。

如果难以找到合适的保护基，考虑从含有前体官能团（如硝基，亚胺等）的原料出发，设计新的合成路线。

氨基保护基可以分为烷氧羰基(Cbz, Boc, Fmoc, Alloc, Teoc)、酰基(Pht, Tos, Tfa)和烷基(Trt, Dmb, Pmb, Bn)三大类。烷氧羰基使用最多，归因于N-烷氧羰基保护的氨基酸在肽合成中不易发生消旋化。

在合成反应中，往往需要对伯胺、仲氨、咪唑、吡咯、吲哚和其他芳香氮杂环中的氨基进行保护。常用的氨基保护基（Amino-protecting Group）如下表所示。

Common Amino-protecting Group

1. Cbz(苄氧羰基)

Protection:

Deprotection:

实验室常用方法为催化氢解，如分子中存在对催化氢解敏感或钝化的基团时，采用酸解裂解或Na/NH3还原方法。

催化氢解的供氢体可以是H2，也可以是环己二烯、1，4-环己二烯、甲酸铵和甲酸等，以后四个为供氢体的反应又叫催化转氢反应，通常比催化氢化反应更迅速。

催化剂主要用5-10%的Pd/C、10-20%的PdOH-C；溶剂可以用甲醇，乙醇，四氢呋喃等。

分子中有卤原子(Cl, Br, I)存在时，用Pd/C一般会造成脱卤的发生，使用PdCl2催化剂可较好的避免脱卤的发生。

2. Boc (叔丁氧羰基)

Boc对催化氢解稳定，但比Cbz对酸要敏感得多。当Boc和Cbz同时存在时，可以用催化氢解脱去Cbz，Boc保持不变，或用酸解脱去Boc而Cbz不受影响。

Protection:

Deprotection:

Boc比Cbz对酸敏感，Boc的脱除一般可用TFA或50% TFA in CH2Cl2 by volume

3. Fmoc(笏甲氧羰基)

与Cbz和Boc不同，Fmoc保护基的对酸极其稳定，在Fmoc存在下，可对分子内含有的Boc或者苄基选择性去保护。Fmoc对氢化稳定，但某些情况下，可用H2/Pd-C在AcOH/MeOH中脱保护。

Protection:

Deprotection:

4. Alloc(烯丙氧羰基)

Alloc与Cbz、Boc和Fmoc不同，它对酸、碱等都很稳定，在它的存在下，Cbz、Boc和Fmoc等可选择性去保护，而它的脱去则通常在Pd(0)的存在下进行。

Protection:

Deprotection:

Alloc保护基对酸、碱等较强的稳定性，它们通常用Pd(0)，如Pd(PPh3)4或Pd(PPh3)2Cl2存在的条件去保护。

5. Teoc(三甲基硅乙氧羰基)

Teoc与Cbz、Boc, Fmoc 和Alloc不同，它对酸、大部分碱，及贵金属催化等都很稳定，在它的存在下，Cbz、Boc，Fmoc和Alloc等可选择性去保护，而它的脱去则通常在氟负离子存在下进行。

Protection:

Deprotection:

Teoc脱除主要通过TBAF(四丁基氟化胺)，TEAF (四乙基氟化胺)或TMAF(四甲基氟化胺)来脱除，在脱除过程中，TBAF将产生四丁基胺盐的副产物，不易除去，可用TMAF或TEAF来代替，另外TFA也可选择性去保护。

6. 甲氧/乙氧羰基

甲氧/乙氧羰基对一般的酸、碱和氢解等都很稳定，在它的存在下，Cbz、Boc和苄基等可选择性去保护。

Protection:

Deprotection:

因为甲氧/乙氧羰基较强的稳定性，它们通常只用较剧烈的条件去保护（比如加热或者回流条件下），如HBr/HOAc，KOH/MeOH，6 N HCl 和TMSI等。

7. Pht(邻苯二甲酰基)

同一般的酰基氨基酸比较，Pht-氨基酸在接肽时不易消旋，但它对碱不稳定，当选用Pht作氨基保护基时，肽链的羧基末端则不能用甲酯（或乙酯）保护，而只能用苄酯或叔丁酯保护。Pht对催化氢解、HBr/HOAc处理以及Na/NH3（液）还原（后处理的碱性条件需要避免）等均稳定，但很容易用肼处理脱去。

Protection:

Deprotection:

Pht-氨基衍生物很容易用肼处理脱去。一般用水合肼的醇溶液回流或用肼的水或醇溶液室温放置1-2 天都可完全脱去Pht保护基。在此条件下Cbz、Boc、甲酰基、Trt、Tos等均不受影响。在肼效果差的情况下，可用NaBH4/i-PrOH-H2O(6:1)和AcOH在80℃条件下去保护。浓HCl回流也容易脱去Pht保护基。

8. Tos(对甲苯磺酰基)

Tos是最稳定的氨基保护基之一，对碱性水解和催化还原稳定。

Protection:

Deprotection:

Tos非常稳定，它经得起一般酸解(TFA和HCl等）、皂化、催化氢解等脱保护方法，常用萘钠、Na/NH3(液) 和 Li/NH3(液)处理脱去。HBr/苯酚和Mg/MeOH 也是比较好的去保护方法。此外，有时HF/MeCN回流也能脱去Tos基。

9. Tfa(三氟乙酰基)

Tfa在稀碱液中很容易脱去。

Protection:

Deprotection:

三氟乙酰胺也是较易去保护地酰胺之一。Tfa基可以在水或乙醇水溶液中用0.1N NaOH处理或者用1 M 哌啶溶液处理很容易地脱去。在K2CO3或Na2CO3/MeOH/H2O条件下，Tfa可在甲基酯存在下于室温去保护。也可在NH3/MeOH，HCl/MeOH或通过相转移水解(KOH/Et3Bn+Br–/H2O/CH2Cl2或乙醚)脱去。