甲型流感病毒的进化及对流感防治的启示（三）

               三、季节性流感病毒的宿主体内进化和传播模式

  摘要：论述了季节性流感病毒的流行特点以及体内进化和传播机制。

  关键词：季节性流感病毒，体内进化，适应性突变株，瓶颈效应

新的流感病毒引起的大流行过后，新病毒一般会作为季节性流感病毒，在人群中持续存在并引起周期性的流行。

（一）核苷酸进化和抗原进化

季节性流感病毒全球流行规律的研究显示，病毒在核苷酸水平上的进化是连续的，但抗原水平上似乎表现为不连续的“抗原团簇”进化模式。

（二）H3N2、H1N1和B型病毒的进化和传播差异

不同亚型季节性流感病毒的全球流行模式也存在差异。H3N2病毒抗原进化速度快，平均每2-3年出现新的抗原变异株，每年全球流行的种子病毒都起源于东亚-东南亚和南亚地区。

相比之下，H1N1和B病毒的进化速度较H3N2慢，流行间期在全球多个地方零星散发存在，没有相对固定的种子发源地，每年全球的流行也呈现多点暴发的特点。

由于抗原进化速度快，免疫逃逸现象明显，H3N2流行时有更多可能感染各个年龄人群。相比之下，H1N1和B病毒主要感染儿童，感染成人的机率比H3N2小。

从全球来看，在温带地区，流感主要发生在冬季，在低温低湿环境下，呼吸道飞沫是主要传播方式。在热带地区，病毒全年都在循环，但流行主要发生在雨季，在高温高湿的条件下，以直接接触或接触病毒污染物为主要传播方式。

（三）突变株的产生与有效传播

病毒在进化过程中产生可以产生逃逸人体免疫的抗原变异株，有些变异株能够进一步在人群中传播，这是季节性流感周期性流行的主要原因。随之出现一个长期困扰人们的问题：变异株是如何产生的？又是如何在人群中传播的？

近年来，随着深度测序技术和信息分析技术等的进步，对于这个问题的解答有了一些重要进展。

1.体内进化

季节性流感病毒的进化和和在人群中成功传播，有一个大致的链条，包括病毒在感染者体内进化、有限宿主之间传播、本地人群传播和全球流行等环节。这一过程涉及病毒特性、感染者的遗传学和免疫学状况、人群免疫状况、人类活动以及气候环境等众多因素。

在宿主体内进化是病毒产生有流行病学意义变异株的前提。

由于RNA病毒的高突变率，流感病毒感染个体后，在宿主体内增殖过程中产生大量的遗传突变体，这为病毒在人群乃至全球的快速进化提供了原料。

不同遗传和免疫状态的个体为病毒的感染和复制提供了不同的场景，因而对病毒的体内进化有不同的影响。

大多数流感是急性感染（一般感染过程为5-7天）。在免疫空白（没有免疫接种和感染过病毒）宿主，病毒的体内进化主要受天然免疫应答调控，包括黏膜屏障、Toll样受体通路和干扰素激活等。个体初次感染7-10天后产生抗体，对病毒体内进化的抗原选择压力较小。有些研究报道，在免疫功能正常的急性感染患者中，只观察到有限的病毒遗传多样性；即使是疫苗接种和先前感染似乎也不能提供免疫选择压力，对于体内出现抗原变异株的影响甚微。原因之一可能是由于病毒在急性感染过程中，不能提供突变株产生所需要的足够的进化时间。

相比之下，免疫功能低下或缺陷患者，在流感病毒体内进化中的作用可能应该给予更多的关注。这些患者感染流感病毒可能会出现严重疾病并持续数周或数月，这就为病毒进化提供了较长的时间跨度和较弱的免疫选择压力，由此产生适应性突变株（抗原性突变或耐药性突变）的几率大为增加，这一情形类似HIV等慢性感染病毒的体内进化。

显然，影响流感病毒在宿主体内进化的因素较为复杂，其详细进化机制的揭示需要未来进行大量深入的研究。

2.瓶颈效应

病毒在个体体内进化产生的适应性突变株，理论上可能会成为未来在人群中流行的病毒种子。但个体体内进化产生的大量突变株，是如何经过选择而成为群体流行株的？其详细机制尚不清楚。体内进化产生的病毒群，在传播给其他个体过程中，会遭遇瓶颈效应的限制，病毒的数量和遗传多样性都会大量丢失，只有少数的突变体能够成功感染新的宿主。

个体间传播瓶颈的出现，可能来源于两方面压力：（1）人体呼吸道黏膜屏障中含有的大量游离唾液酸，与病毒结合使其失去感染力；（2）宿主的获得性免疫应答对病毒产生强烈的抗原性选择压力，特别是穿过上皮细胞进入人体上呼吸道的抗体（主要是IgA和少量IgG）。

突变病毒进一步在人群中传播时，也会遇到相似的传播瓶颈，病毒可能在瓶颈限制下消失，也可能突破瓶颈成为人群中流行的新病毒。人群中传播瓶颈的大小，可能涉及群体免疫选择压力，以及新突变病毒与正在人群中流行的优势病毒的竞争等，但详细机制仍有待破解。

图3.  季节性流感进化的瓶颈效应（Petrova等. Nat Rev Microbiol. 2018）