75.癌症容易被免疫系统控制吗？Is cancer susceptible to immune control?

题记：虽然人体的免疫反应可以抑制肿瘤的生长，但肿瘤细胞可以对抗这些免疫反应。这种防御极大地阻碍了研究人员开发针对癌症的免疫疗法(cancer immunotherapy)。

根据上一个科学问题对癌细胞和干细胞的比较讨论，我们知道癌细胞是人体正常细胞受致癌事件刺激后的变异所致，由于癌细胞具备干细胞的分化转移能力，成为世界上最难治愈的疾病之一，也是目前导致人类非正常死亡的主要原因之一。2022年我国癌症新发病例和死亡人数均为全球第一，癌症新发病482万例，最多的是肺癌106万，也就是每10万人中就有91人患肺癌。癌症的传统治疗方法是手术、药物、放疗和化疗。而近年来癌症的免疫疗法取得了突破性进展，它与直接杀灭癌细胞的西式疗法不同, 是一种中医式的间接方法，通过增强或激活个体的免疫系统而间接达到治愈癌症的目的，它也是一种个性化的医疗手段, 它通过加强患者自身的免疫细胞如T细胞或自然杀伤细胞(NK细胞)的免疫反应来对抗肿瘤, 从而达到控制或治愈肿瘤的目的。

图1 2020年世界各国癌症病例的统计数据(来自网络侵删)

人体的免疫系统就如同人体的军队，它有各种类型的“士兵”，它们互相配合可以迅速扑灭或清除外来入侵的异物或生物体。然而免疫系统起作用的前提是：免疫细胞必须能够迅速区分或辨认哪些是“自己人”而哪些是“敌人”。然而癌细胞是人体自身细胞发生变异后具有超强自我更新能力的干性细胞，所以对于免疫系统而言，要想通过常规的方式辨认癌细胞(癌细胞具有非常低的抗原性)并有效杀死它必然存在很大困难，这就是开始癌症的免疫疗法对大多数癌症患者没有多少效果的原因。

图2 免疫系统的两种免疫反应(来自网络侵删)

癌症免疫疗法的有效性决定于人体免疫系统的工作机制。然而人体免疫系统的反应识别机制到现在依然还是个没有完全搞清楚的问题(见科学问题20人体的免疫反应)，因为免疫细胞的反应过程和其他全局性的生理过程一样，是免疫系统中不同细胞系相互作用共同调节的结果，涉及到多种细胞和分子复合物的共同参与，是一个非常复杂的网络动力学问题，癌细胞到底能不能被人体免疫系统准确识别并有效清除最终决定于免疫细胞对癌细胞有没有产生有效的免疫应激反应。

首先，癌细胞完全能够引起人体的免疫反应。癌症是一种全身性疾病，它会导致整个免疫系统发生许多功能和组成上的变化。在癌症的发展过程中有一个非常常见的现象就是局域炎症，比如胃癌的前期症状就是长时间的胃溃疡。这种慢性炎症的出现本身就是身体自体免疫的应激反应，这就为癌症的免疫治疗的有效性提供了可靠依据，也就是免疫系统对癌症细胞具有先天的辨识能力。那么人体正常组织发生癌变后组织到底发生了什么变化？

图3 人体对癌症的免疫反应基本过程

在人体正常组织发生癌变而形成肿瘤的过程中，癌变组织会逐渐形成一个具有高度特异性的局域环境，称为肿瘤微环境(Tumor microenvironment, TME)，它的基本特征是：(1) 组织的细胞外基质被破坏(ECM: Extracellular Matrix，细胞外基质是将细胞连接在一起形成组织或器官的细胞外网络支撑组织，其由蛋白质和糖类纤维构成，它不仅起到组织和连接细胞的作用，而且它还含有大量的信号蛋白分子，通过细胞外基质从内到外或从外到内的信号通路参与调节细胞的生长、极性、形状、迁移和代谢等活动)；(2) 组织产生慢性炎症(有人甚至认为癌症是未解决的炎症的产物)。

细胞外基质变化(变密、变硬、变整齐)造成肿瘤细胞不再接受机体正常的生理调节(如正常生长、凋亡、增值等控制)，而组织慢性炎症的出现就是机体免疫细胞在肿瘤中的免疫反应(人体免疫细胞包括各种类型的髓系细胞，如树突细胞DC、单核细胞和巨噬细胞，它们都具有抗原呈递细胞(APC)的功能，以及先天淋巴样细胞，如自然杀伤细胞(NK)细胞等，依靠种系编码的模式识别受体(PRRs)和其他细胞表面受体快速检测肿瘤细胞上的微生物蛋白或膜分子，从而协调下游产生的炎症反应；这些细胞启动适应性免疫反应，同时建立自己的应激通道，如巨噬细胞吞噬和NK细胞的天然细胞毒性；作为先天免疫和适应性免疫的桥梁，APC可通过吞噬作用来消灭肿瘤细胞；吞噬过程包括靶细胞识别、细胞吞噬和溶酶体消化，由靶细胞和吞噬细胞之间的受体配体相互作用进行调节)。然而不幸的是，免疫细胞虽然“注意”到了肿瘤微环境的特异性(如释放的抗原)，但它们并没有最终产生对癌组织的免疫性攻击，相反由细胞死亡引起的炎症会导致组织启动修复机制而促进肿瘤的发展(如诱导癌细胞增殖、增强癌症抗凋亡途径、刺激血管生成等)，于是肿瘤中炎性免疫细胞的存在就产生了肿瘤学的一个基本问题：癌细胞是如何逃脱免疫细胞攻击的?

图4 肿瘤细胞的复杂免疫反应网络(来自网络侵删)

人体免疫细胞的免疫反应大体可分为两种类型：先天免疫反应和后天(适应性)免疫反应。对肿瘤而言，肿瘤的发展可由先天的免疫细胞和适应性免疫细胞所控制(Harnessing innate immunity in cancer therapy, Nature 574,45,2019)，然而由于癌细胞超强的自我进化能力，先天免疫在TME中虽然产生局域炎症免疫反应，但肿瘤细胞可以通过免疫编辑作用而逃避免疫(通过抗原耐受性、免疫抑制等让癌细胞最终进入免疫逃逸状态)，所以多数有效的癌症免疫疗法都是诱导免疫细胞产生新的免疫反应，而不是重新激活已有的免疫反应。然而，即使在肿瘤微环境TME之外，肿瘤患者所诱导的新免疫反应也会随着时间不断减弱。

大约在一个多世纪以前，医生观察到晚期癌症患者偶尔会在急性细菌感染后肿瘤完全消失，这个现象让医生认识到免疫系统在癌症控制和治疗中有重要作用。免疫逃避没有阻挡癌症免疫学的发展，从2011年第一款效果出色的癌症免疫药物ipilimumab获批以后，癌症免疫疗法在不到十年的时间里迅速发展，基本改变了人类癌症治疗的格局。2018年艾利森(James P. Allison)和本庶佑(Tasuku Honjo)两位癌症免疫疗法的先驱者因此获得了2018年诺贝尔生理学或医学奖。

图4 癌症免疫疗法2018年诺贝尔奖

癌症的免疫治疗的确开创了癌症治疗的新时代。肿瘤免疫治疗的临床目标是启动宿主的免疫系统，提供被动或主动的免疫反应来对抗恶性肿瘤。肿瘤浸润白细胞(Tumor infiltrating leukocytes,TILs)在肿瘤微环境(TME)中发挥着免疫调节作用，而TME与肿瘤细胞的免疫逃逸密切相关，从而影响肿瘤的发展。目前比较有效的几种癌症免疫疗法，包括免疫检查点抑制剂(ICIs：Immune checkpoint inhibitors，主要用于阻断肿瘤细胞对免疫细胞的抑制作用)、癌症疫苗、过继性细胞转移(Adoptive Cell Transfer Therapy：ACT，也就是个体免疫细胞疗法，通过搜集患者自己的免疫细胞如杀伤性T细胞，在体外培养并改造，增强其靶向杀伤功能，再回输到患者体内来消灭肿瘤细胞。网络上广泛传播的120万一针就能治愈癌症的抗癌特效药就是其中的一种：嵌合抗原受体CAR-T细胞疗法）、溶瘤病毒疗法(OVT，一种可以杀灭癌细胞的病毒)等等已经显示出巨大的抗癌疗效和前景。

图4 利用免疫细胞增强抗肿瘤免疫的CAR-T疗法(来自网络侵删)

虽然癌症的免疫疗法被称为癌症治疗的第三次革命，但其依然存在很大的临床局限性，比如免疫靶向药物的毒副作用，免疫药物具有较大的个体限制性(对部分患者无效)并且价格昂贵，而且药物进入人体会引起患者免疫系统的不良反应，比如出现身体发烧，发冷、心悸，腹泻等问题(当然治疗副作用比化疗强)，所以癌症的免疫细胞疗法离治愈癌症的梦想可能还需要更长的时间。