74. 干细胞是所有癌症的核心吗? Are stem cells at the heart of all cancers?

题记：最具攻击性的癌细胞看起来很像干细胞。如果癌症是由“出错”的干细胞引起的，那么对细胞“干性”(指干细胞超强的自我更新能力)的研究可能会带来快速发现肿瘤并有效摧毁它们的工具。

一个健康的成年人体内一共有大约30万亿个正常细胞，这些细胞组成了不同的组织和器官。虽然不同组织和器官内的细胞其寿命千差万别，但为了不影响细胞的正常功能，这些细胞正常死亡代谢的时间都是被机体的DNA严格控制(见科学问题61细胞的死亡方式)。

然而在细胞的正常代谢过程中，由于生物体内某些局域环境出现特殊的物质和条件(统称致癌事件：如重金属离子等致癌物质或特殊的高能辐射)对机体正常细胞的分裂产生破坏性影响，让新产生的细胞出现了某种变异，这种变异的结果是：细胞脱离了机体DNA的代谢控制，具有了无限增值的能力。这种变异细胞完全脱离了机体细胞程序性死亡的代谢控制，能够不受控制地进行分裂和繁殖，从而形成肿瘤。这种细胞变异如果发生在肺部的细胞上就是肺癌，发生在肝部就是肝癌，如此等等。

图1 正常细胞和癌细胞的比较

所以癌细胞就是人体发生变异的正常细胞，细胞的这种变异不仅打开了细胞在分裂增殖上的束缚，而且其具有了和干细胞一样的自我更新和分化能力。这就预示着它们能在不同器官和组织之间相互转移，也就是说肺部的肺癌细胞可以随人体循环系统到达肝部而转化成肝癌细胞(癌扩散)，等等。正是由于癌细胞和人体干细胞之间在自我更新能力上的相似之处，我们才会有这个科学问题：肿瘤中心的细胞是干细胞吗？

那什么又是干细胞？干细胞(stem cells)是存在于人体内的一种特殊的健康细胞，它本身就具有分化为其他细胞的能力。由于干细胞具有自我复制、多向分化的能力，所以干细胞可以作为用于替代各种组织细胞的种子细胞，完成人体不同组织的更新和代谢。而对于干细胞的研究现在已经发展成为成熟的干细胞生物学。

图2 干细胞的自我复制和分化能力

干细胞一个最为极端的例子就是胚胎干细胞(即囊胚细胞，大约有150个左右)，胚胎干细胞可以不断繁殖分裂分化为全部人体不同器官的所有细胞。所以胚胎干细胞具有发育全能性，它原则上可以被诱导分化为机体中所有种类的细胞，又称为全能干细胞；另一类干细胞是多功能干细胞，它具有产生多种类型细胞的能力，但却没有发育成完整个体或完整器官的能力，其发育分化受到一定的限制。多能干细胞最典型的例子就是造血干细胞，造血干细胞可分化出至少12种类型的血细胞(如红细胞、白细胞、血小板等)；另一个典型例子就是骨髓干细胞，它可以分化为骨细胞、肌肉细胞、脂肪细胞以及神经细胞等；而单能干细胞就只能分化某些特定类型的细胞，比如神经干细胞只能分化成各类神经细胞、神经元、少突细胞等。总之，干细胞最重要和最有用的特性就是自我更新能力，而这一特性和癌细胞相比具有惊人的相似性，所以人们自然会怀疑：肿瘤细胞可不可能起源于正常干细胞的非健康转化？或者肿瘤组织的中心是否就是所谓的癌细胞的干细胞？

图3 干细胞的分化及其分类

这就是癌症的干细胞理论(见图4所示)。该理论中的癌症干细胞(Cancer stell cell)是指在肿瘤中发现的一小部分细胞亚群，它们具有致瘤性，也就是它们才是导致癌性和产生肿瘤的源头，它们才是肿瘤不断长大和转移的核心，而且它们也是肿瘤细胞具有抵抗治疗和不断复发的原因，所以它们才应该是癌症治疗的对象和重点。

图4 正常干细胞分化和癌症干细胞分化理论

当然这个科学问题最重要的不是这个问题答案本身，而是癌细胞和干细胞的相似特性启发了人们应该关注细胞基因层面的问题。癌细胞和干细胞的存在让我们猜测：正常细胞的自我更新能力一定隐藏或封闭在细胞基因表达的深处，到底是什么让人体正常细胞关闭了不断繁殖和自我更新或分化的能力？而干细胞却可以正常健康地拥有这种能力，而癌细胞则通过有害的变异就能打开这种分裂繁殖和分化的能力，这个基因开关背后的原因才是这个问题的核心价值所在。

图5 正常细胞的正常生长和癌变

如果我们通过对癌细胞和干细胞基因的研究，可以找到这个基因表达的开关而我们能够安全地打开和关闭细胞的这个功能，那么我们不仅可以关闭开关将癌症细胞转回到正常的细胞而治愈癌症，也可以打开正常细胞的开关让其转化为干细胞来修补我们疤痕累累的心脏和不断硬化的肝脏等等，这将是人类医疗领域最大的进步。

然而掌管细胞自我更新和分化能力的开关真的存在吗？遗憾的是我们并不知道正常细胞到底发生了什么基因突变而导致了癌变(癌细胞的基因突变一直是重要的研究课题，导致癌症变异通常是由多种致癌基因和肿瘤抑制基因的功能获得或丧失为突变特征，显示出非常复杂的基因、转录、酶和受体都参与的表达网络)，也不知道干细胞在基因层面的何处和正常细胞具有核心不同，但我们可以从癌细胞和干细胞中看到它的影子，而这个影子似乎也出现在生物克隆技术之中(见图6所示)。

图6 干细胞克隆技术

科学家发现，利用完全分化细胞的细胞核和卵母细胞的细胞质(即把卵母细胞的细胞核用体细胞的细胞核替换)，就能获得一个胚胎全能干细胞(图6所示)，它可以发育为一个完整的个体(可参见科学问题8细胞的分化)。这个事实表明细胞核里DNA的表达活力似乎存在于细胞质中，也就是细胞的分裂和分化不是细胞核的代码本身所决定的，而是细胞质中的某些物质决定了DNA的持续表达，它让细胞能够发生不断地分裂、复制和转化，而这个东西也左右着干细胞和癌细胞不断分裂和分化的能力。

然而这个东西到底是什么，现在我们依然没有完全解开它的神秘面纱。