61. 细胞有多少种死亡方式？ How many forms of cell death are there?

生物学家对细胞死亡的研究发现细胞可以通过许多不同的途径到达死亡的状态。细胞的死亡状态是指细胞不可逆转地到达生命终点的状态，具体的可表现为：细胞膜失去完整性，细胞产生凋亡小体(apoptotic bodies)，细胞碎片被邻近的细胞逐渐所吞噬等。

如同动物个体的死亡是生物种群发展演化的正常过程一样，细胞的死亡更是生命机体新陈代谢、内循环平衡和自我保护的正常过程，所以与个体死亡类似，细胞的死亡方式大体可分为两类：正常死亡(regulated cell death: RCD)和非正常死亡(accidental cell death: ACD)。如果用当初生物学家对细胞死亡的分类来说，细胞死亡可分为：细胞凋亡(apoptosis，也称为程序性细胞死亡，现在称为I型死亡type-I cell death)和细胞坏死(necrosis，指不受控制的细胞死亡，现在称为II型死亡Type-II)，可参见图2所示。但后来的研究发现，细胞死亡的过程远比人类想象的要复杂地多，根据不同的分子生理学过程，现在最多可以将细胞死亡形式划分为大小13个类别，然而由于细胞死亡不同标准和类型之间复杂的相互作用和重叠关系（Cell Death Differ. 16(1): 3–11, 2009），对它们进行合理的分类现在仍然非常困难，下面我们就来科普一下这个问题。

1. 细胞的正常死亡

细胞的正常死亡RCD是生物体自然设定的细胞寿命所决定的程序性死亡，是一种和细胞的DNA、功能和环境等生物节律控制有关的正常性死亡过程，也就是细胞的自然衰老性死亡。例如人体负责消化吸收的胃、小肠处由于生物环境恶劣，细胞的寿命相对都比较短（小肠绒毛细胞2-3天；小肠上皮细胞寿命3-6天），而其它部分细胞的寿命根据功能差别很大，如肺表面细胞寿命大约为14-21天，表皮细胞的寿命大约为28天，血液中白细胞为5-7天，血小板7-14天，红细胞平均寿命120天，肝细胞为5个月，最长的人体骨骼细胞达到10年，心脏细胞、神经细胞的寿命则和人体的寿命相当。总之，细胞的正常死亡由细胞内外环境生物信号触发的一系列协调事件中起作用的基因编码机制所决定(2002年Sydney Brenner, H. Robert Horvitz和John Sulstonzur因为对识别控制细胞凋亡的基因的研究而获得了诺贝尔医学奖)。虽然细胞的正常寿命本质上由基因编码决定，但基因编码的触发是由细胞内外环境信号触发的，而生物协调信号是可以通过药物干预来靶向和调节的，所以细胞RCD的生理过程一般也被称为程序性细胞死亡(programmed cell death：PCD)。程序性细胞死亡的共同点在于细胞经历主动死亡过程，能够被细胞信号传导的抑制剂所阻断，而非程序性细胞死亡则是细胞的被动死亡过程，不能被细胞信号传导的抑制剂阻断。

图1 细胞的主要三类死亡方式示意图

鉴于细胞正常死亡RCD的程序性过程不仅仅决定于DNA的编码（涉及细胞的寿命由什么决定的问题），细胞的生长或分裂，细胞的青年、壮年到老年的转变过程还决定于DNA编码程序的触发和启动机制，近来的研究现发现细胞的RCD包括许多不同类型的程序性死亡途径。这些类型的RCD虽然具有正常死亡共同的形态特征，但却采用了不同的分子凋亡途径(Cell Death and Differentiation, 25, 486–541, 2018)，所以除了正常的细胞调亡(apoptosis)外，还包括细胞程序性坏死(necroptosis)、细胞焦亡或炎症性坏死(pyroptosis)、细胞铁性坏死(ferroptosis)、程序性自噬死亡(autophagy-associated PCD)等(见图2和图3)。当然仔细区分不同形式的细胞正常死亡可能具有挑战性，因为这些程序性途径会在不同的触发条件下被激活，并通过不同的生化途径执行。

首先对于以正常性凋亡方式死亡的细胞，其基本特征是细胞本身处于稳定、正常和平衡的环境之中，细胞形态上表现出细胞膜起泡，细胞质收缩，染色体凝聚，细胞核破裂，最终会形成包含细胞器和细胞核碎片的小囊泡（调亡小体碎片），最终细胞的凋亡小体碎片会被邻近的细胞吞噬并被溶酶体降解，所以正常的细胞凋亡在体内不会引发炎症反应。而触发细胞正常凋亡的信号通路主要有两类：外在通路和内在通路。外在凋亡信号通路开始于细胞外部，也就是细胞的外在环境条件触发了细胞的凋亡，而内在凋亡通路开始于细胞内部的积累损伤，并由此产生了细胞的应激反应，导致细胞线粒体的外膜通透性增加，释放凋亡因子从而激活了细胞的凋亡过程。

总之，细胞的正常凋亡是个体发育和组织更新所必需的，它是机体控制下的正常生理过程，然而一旦细胞的正常凋亡不受机体控制，比如细胞的过度凋亡，会造成机体的一系列恶性疾病, 例如败血症, 中风及心肌梗塞或神经退行性疾病等，而细胞凋亡受阻则会产生机体的发育性疾病，例如疯狂生长的癌症及自身免疫性疾病等等。

图2 细胞的死亡方式的简单分类图（Int. J. Mol. Sci. 2022, 23(12), 6734）

2. 细胞的非正常死亡

细胞的另一种主要的细胞死亡类型就是非正常死亡的坏死(现在称为III型细胞死亡)，这是一种不受控制的细胞死亡形式，发生在应激事件的细胞反应中。细胞的非正常死亡显然是不到寿命极限的细胞受到某种物理、化学或生物等的内外破坏而失去活性的死亡过程。这些细胞死亡时形态上会发生膨胀和破裂，这显然是细胞对非平衡环境的应激结果，比如细胞出现物理损伤、代谢紊乱、病原侵入或生理组织损伤等等，在这个过程种死亡细胞往往会产生体内的炎症反应。例如细胞缺氧、冷冻或灼烧、病原体刺激、物理化学应激、缺血后活性氧浓度增加和钙离子超载等来自细胞外部的过度刺激，都可能会诱导细胞发生不可逆的损伤和坏死。

细胞的非正常死亡大体也可以分为两类：坏死（他杀）和自噬（自杀），一种是被动的死亡（如药物杀死致病细胞的过程），另一种是主动的死亡（以细胞质中出现大量的自噬体和自噬溶酶体为特征，死亡细胞体最终被细胞内自身的溶酶体所降解）。然而对于细胞非正常死亡的研究发现：非正常死亡同样存在非常多的死亡类型和方式(cell death modalities)，而且它会和程序性的正常死亡过程相互交叉和重叠。

例如关于和自噬相关的非正常死亡也经常被分为：自噬型细胞坏死，程序性自噬坏死（称为II型死亡方式，由于细胞自噬对细胞内容物的自我消化触发了细胞的调亡过程，见图2B ，最终也会被溶解酶降解）和细胞内吞死亡(称为IV型，一个细胞侵入另一个细胞，形成内含体，细胞因入侵而死亡，图2C)。自噬现象是真核生物体内广泛存在的一种自我保护机制，它用于降解和回收细胞内生物大分子(如错误折叠的蛋白质)与功能降低的细胞器的过程, 是细胞生长调控和维持内环境平衡的重要策略和机制。2016年诺贝尔生理或医学就授予了日本科学家Yoshinori Ohsumi（大隅良典），以表彰他对细胞的自噬机制的发现和相关的研究贡献。

图3 细胞死亡不同类型的细胞形态上的变化

细胞正常死亡的死亡特征是细胞结构上会出现一些特征性的形态变化，伴随细胞会出现一些酶依赖的生化过程。该死亡方式显然是机体正常控制的清除体内细胞的过程，死亡细胞不会产生炎症，其对周围组织的损害会很小。然而，非正常死亡坏死的细胞其一般特征是细胞的死亡不受机体控制，通常是在细胞经历严重的损伤之后，导致细胞的内容物溢出到周围组织，由于该过程明显缺少被细胞吞噬和降解的过程而产生死亡细胞残体堆积，最后导致组织的炎症反应，其对周期其他细胞会造成较大的影响和伤害。

3. 结论

综上所述，细胞死亡是一个复杂多样的生命过程，细胞存在多种多样的死亡方式，现在对其还没有一个完整的认识，也没有一个统一和科学的分类标准，所以目前它还是一个期待解决的科学问题。近年来，人们发现细胞的正常死亡和非正常死亡都存在多种亚型，并且细胞凋亡、坏死和自噬这三类主要的死亡方式之间存在着重要的重叠、交叉和影响（见图1所示）。无论如何，细胞死亡有助于多细胞生物的成长发育，有助于生物体保持组织的完整性和体内环境的生理平衡，所以细胞死亡的失调会导致各种各样的生理疾病，包括各种形式的癌症。因此，了解细胞非正常死亡的途径对于开发有效的药物非常重要，对细胞死亡的调节在疾病发展过程以及治疗中都具有重要的作用和意义。近年来，这一领域仍在不断扩大，并且发现了控制细胞死亡途径的许多新机制，研究人员现在专注于利用与不同疾病密切相关的调节通路进行疾病的诊断、治疗和预测。这些研究工作为“死亡生物学”提供了新的见解，并为各种疾病的治愈和治疗带来了新的希望。