60. 蛋白质如何找到它的伙伴？ How do proteins find their partners?

根据上一个科学问题的介绍，我们知道蛋白质是由氨基酸构成的生命的基本组成部分。氨基酸首先被DNA基因编码、翻译并表达合成为肽链，肽链再通过不同的折叠形成具有不同空间结构的各种蛋白质，而各种蛋白质又相互结合形成不同的组织和器官。可见，各种各样大量的蛋白质被细胞有序制造出来之后就投入到细胞或器官组织的运转之中，它们在催化反应、转运分子、对各种病原体的免疫反应以及细胞间的信号转导等生物过程中起着核心作用。但更重要的是，细胞中与生命过程直接相关的关键生物过程，如DNA复制、转录、修复、翻译和跨膜信号的转导，以及蛋白质参与的代谢、输运、清理、运动等功能都必须依赖于具有“功能特异性”的蛋白质复合体，也就是具有生物活性功能的蛋白质必须通过相互作用形成的复合物进行调节才能完成功能，而蛋白质复合物通常是通过蛋白质-蛋白质相互作用(Protein–protein interactions: PPIs)来控制和实现的，也就是在复杂的机体系统中，蛋白质很少单独起作用，无论是天然的蛋白质还是人工合成的蛋白质，它们通常都是通过动态的相互作用网络起作用，蛋白质被制造出来之后它们必须通过相互作用的蛋白质复合体的配合来完成各种生物过程。所以蛋白质和蛋白质之间的相互作用就构成了生命运作的核心，哪些蛋白质和其“伙伴”（配体）通过相互作用而结合为复合体，从而完成其特殊的功能，这是蛋白质完成其功能的主要方面，因此蛋白质在生命体中的功能是基于它们的相互作用网络来进行识别和认识的。

所谓的蛋白质-蛋白质的相互作用(PPIs)通常是指发生在细胞或生物体内的蛋白质分子之间的化学对接或物理组合，所以确定蛋白质复合物中的相互作用伙伴也是细胞生物学的一个主要目标。从20世纪初就开始逐渐发展起来的蛋白质组学就是主要研究蛋白质相互作用的一个相对较新的领域，但是直到20世纪90年代末，人们分析蛋白质的功能时都还是主要集中在单个蛋白质的水平。经过后续的研究发现，PPIs才是蛋白质完成生命过程必不可少的环节，不同蛋白质之间相互作用的特异性与其承担的生物功能是高度相关的，例如PPIs可以修饰和改变酶的动力学性质，可以促进某种物质或离子通道机制的形成，或者形成具有某种效应的小分子的结合位点，以及抑制蛋白质的活性或让蛋白质彻底失活，甚至改变蛋白质的性质，并起到调节某种化学过程进行的方向和水平的作用等等。然而在生命体如此复杂和嘈杂的环境中，在存在巨大的蛋白质种类和数量的条件下, 在蛋白质与蛋白质之间的相互作用可以产生无限多种组合方式的背景下, 不同种类的蛋白质和其伙伴却可以在数秒的时间内完成识别并通过准确的位点相互结合，这的确是一种让人感到惊讶的事情。而且据研究预测，人体内有多达40万种蛋白质-蛋白质之间的相互作用过程，逐一鉴别和分析它们的组合对人类是非常困难的事情，但这无疑也是系统生物学中一个重要的问题。

细胞中的PPIs自然会形成一个复杂的网络，这个网络有一个术语叫做“相互作用组”（interactome）。也就是生物体内蛋白质与蛋白质的相互作用关系会相互连接而形成一个巨大的基因关联网络，正常的PPIs相互作用网络是所有生物实现正常生理活动的关键。相互作用组在信号转导、细胞增殖、合成生长、细胞分化、代谢凋亡等生理过程中发挥关键作用，正常的生物蛋白作用网络对生物体的健康状态具有重要意义，而对这个网络的任何破坏和偏差都会导致疾病的产生。因此，PPIs的异常往往与许多疾病，如癌症、传染病、神经退行性疾病、糖尿病等有重要关联。所以从分子机制上对蛋白质-蛋白质相互作用的解析和控制，对理解正常生理过程和治疗疾病非常有意义。由于经典的药物靶点通常都是基于酶、离子通道或受体，而对PPIs的研究预示着新的潜在药物治疗靶点。近年来，PPIs受到越来越多的关注，成为具有吸引力的研究目标。近期的研究表明，PPIs具有作为治疗疑难疾病新疗法的干预靶点存在巨大的潜力，调控PPIs被广泛认为是发现新药物的一种有前景的策略。

所以靶向PPIs成为治疗疾病的一个新方向，也逐渐成为开发新药的一个重要策略。在过去的几十年里，发展针对PPIs的调节剂（对PPIs调节剂包括小分子、多肽和抗体）和通过蛋白质的修饰来调控PPIs等策略被认为是目前最具挑战的药物开发任务之一。近年来，一些PPIs调节剂已进入临床研究，部分已获批上市，这些进展表明针对PPIs的调节剂具有广阔的前景；而通过蛋白翻译后修饰来调控PPIs方面目前也已经有一些药物问世, 例如利用组蛋白去乙酰化酶抑制剂、激酶抑制剂和溴结构域抑制剂等等方法, 用于治疗心血管疾病和癌症等疾病。

正由于蛋白质-蛋白质相互作用过程对生物体生理过程的重要意义，许多强大的技术/方法被陆续开发出来，用以研究蛋白质相互作用是如何在各种生理和病理条件下发生的。解析许多关键的蛋白质-蛋白质相互作用参与相关疾病的信号通路，通过控制蛋白质-蛋白质相互作用的任何一个中间环节，都可以为发现和定位药物治疗的干预新靶点提供丰富有效的选择。利用各种研究工具和人类基因组的知识，科学家们现在可以在一个独特的视角来理解蛋白质相互作用所构建起来的高度复杂的生物网络，以及这个网络在完成各种生物功能所涉及的作用机制，并由此用于开发和设计治疗各类顽固疾病潜在的药物分子。

当然目前有许多基于分子动力学、密度泛函甚至第一性原理的计算方法用于蛋白质相互作用的计算研究，通过这些基本原理上的数值计算来预测和确定PPIs的作用过程和关系网络。然而这些分子计算方法不仅耗费计算资源（仅两个蛋白质之间相互作用的计算都非常困难），而且随蛋白质种类和数目的增加数值计算的成本也根本没有上限。许多有效的初始方法基本都依赖于大量科学文献中的数据，比如通过使用语义模型自动提取PubMed等文献中序列比对的同源蛋白数据，分析蛋白质-蛋白质相互作用的共同进化趋势，并使用信息的组合分析，如自然语言处理(NLP)、共同进化信息和蛋白质序列数据，来进行PPIs相互作用组的网络分析，但由于文献中新信息或数据的不足，也必然导致了PPIs识别和预测上的缺陷和不足。

蛋白质结合的主要位点示意图

但无论如何，蛋白质的相互作用是蛋白质发挥生物功能的重要过程，虽然人类在解析和研究蛋白质相互作用网络上存在极大的挑战和机遇，但对于生物体内的蛋白质而言，蛋白质和其伙伴之间的相互作用通常是由蛋白质肽链结构中相互临近的几个主要氨基酸残基直接结合来完成的，这个过程无论怎样复杂，物理上都决定于蛋白质分子这些部位互相匹配的电子云分布。在“嘈杂”的细胞内，由于热运动而不断碰撞和抖动的蛋白质分子正是通过这种互补或匹配的电子云分布，产生相互作用而迅速识别并结合成蛋白质复合体发挥作用，然而这个快速的微观过程对宏观的人类而言的确感觉是不可思议的事情。

*注记：本文是在参考众多国内外文献和相关介绍的基础上完成的，由于无法完整列出所有参考文献，为尊重原始文献和图片的版权，敬请相关作者原谅。