73. 是什么触发了青春期？ What triggers puberty?

题记：营养——包括胎儿在子宫内接受的营养——似乎都有助于设定这个神秘的生物钟，但没有人确切知道是什么导致童年的结束和青春期的开始。

现在我们从基因表达过程的时间维度来考察生物个体的发育过程，这就是生命成长的生物钟。在前面的科学问题中，无论从基因的规模、基因的遗传规律、基因的表达机制和基因的进化、还是从蛋白质合成的种类、表观遗传现象等等，都没有涉及基因表达的进程问题。然而令人惊奇的是，在基因的表达中，不仅基因的表达结果被基因代码所设计，而且基因的表达顺序或进度似乎也被某种机制所控制和设定，例如人什么时间开始细胞分化(科学问题8细胞的分化)，什么时间形成器官(包括科学问题71非对称发育、72肢体面容的形成)，什么时间出生，什么时间说话(后面将介绍语言学习的最佳时期)，什么时间进入青春期(本问题)，或什么时间成年，什么时间停止生长(69生物尺度控制)，什么时间老去(6人体寿命的极限)，以至于什么时间死亡(61细胞的死亡方式)，似乎都有一个已经设定好的时间表。而本问题就是在问：是什么启动了青春期的发生？

图1 人的生命发育周期

人从一个单细胞开始，可以在短短三个月的时间内完成人体全部组织结构的发育，包括所有内脏器官和全部的外部组织，而此后的成长过程仅仅是这些器官和结构的进一步发育、成熟和长大。人经过大约37-39周成长即可离开母体，出生时体重大约在2.5公斤到4公斤(5-8斤)之间，体重满足平均重量大约为3.2公斤(六斤四两)的正态分布；身长则大约在48-53厘米左右，也基本满足平均值为50厘米的正态分布。大部分人自出生到成年的发育过程都基本类似，体重和身高的发育曲线基本如图2所示(人体体重和身高的发育曲线相似，男人和女人也基本类似)，发育过程遵从以下的基本规律：首先幼儿到儿童期经历第一个生长高峰，然后儿童到青春期经历第二个发育高峰，最后青春期结束进入平缓区：个体成熟并停止发育。

图2 人体体重随年龄的增长曲线

人体的发育曲线对不同个体的相似性虽然可以从人类基因99.9%的相似度来理解，但由于不同个体的生存环境、营养和生活习惯上的不同，导致个人成长曲线依然存在很大差异(这种差异当然指被基因表达控制在图2中一定范围内，否则就是不健康的)，比如人的青春期一般会出现在9-19岁之间(这个时间窗口是一个最大范围，比如我国女10-14岁，男12-16岁左右，男女大致相差2年)，早于9岁的早熟或晚于19岁的晚熟，大概率都是身体不健康的表现，一般都对应身体的某种疾病。而我们本问题所关心的就是青春期的“启动”上：到底是什么触发了青春期(不单指人类，其他动物也有类似的发育阶段)的开始？

人类的青春期是儿童过渡到成人的一个转变时期，这个阶段的孩子会经历一个和个体生育相关的身体发育和生理变化(详细可分为五个阶段five stages)，这个过程结束后人将达到个体性成熟并获得完全的个体生育能力。在青春期的各个阶段，伴随着身体的变化(生理成熟过程)，还有情绪或心理的变化(心理成熟过程)，二者并非同步发展(涉及心理学方面的问题)。

图3 人体性激素水平的发展曲线

青春期发生的下游原因现在被认为是人体激素调节的结果。人体的所有生理活动都离不开激素调节，激素调节是一种化学调节过程，人体的内分泌器官（或特定细胞组织）会分泌特定化学物质(称为激素或荷尔蒙hormone)，激素通过细胞输运进入血液、随着血液循环到达全身。激素会在具有受体的器官或组织中发生作用，它可以协调动物机体的新陈代谢、生长、发育、生殖及其它生理机能，它能使机体的生理活动出现兴奋(加快)或抑制(减慢)的效果。人体有多种激素调节，主要有甲状腺激素、 促甲状腺激素 、生长激素、促性腺激素、催乳素、催产素、促甲状腺激素释放激素、抗利尿激素、胰岛素、胰高血糖素、肾上腺素、雄性激素、雌性激素、醛固酮、孕激素等等，而青春期的出现就是人体性激素作用的结果。图3的性激素发展曲线可以清楚显示人体性激素水平和青春期的开始和持续具有高度的一致性。

图4 女性主要性激素的变化过程

当幼儿成长到一定年龄后，大脑中一个叫下丘脑(hypothalamus)的部分，其弓状核神经元细胞会分泌一种蛋白质(kisspeptin:下丘脑神经细胞分泌的多肽类激素，由kiss-1基因编码), 它会刺激下丘脑脉动性地产生一种激素叫做“促性腺激素释放激素”(GnRH: gonadotropin-releasing hormone)，当下丘脑释放GnRH激素时，人体的青春期就开始启动。下丘脑将GnRH通过细胞输运发送到大脑的另一个部位，即脑垂体(pituitary)，GnRH刺激脑垂体释放另外两种激素：黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)。LH和FSH主要在睡眠期间产生，所以其在体内的浓度水平会随时间发生波动，但随着时间的推移二者释放的幅度会不断增加(见图4)，这两种激素通过血液循环到达人体的性器官(卵巢和睾丸)，触发它们开始释放性激素(雌激素和睾丸激素)，而性激素水平的提高则引发人体青春期的进一步发育和变化(图4)。然而以上通过“下丘脑H-脑垂体P-性腺G”(HPG)的激素调节过程并非仅仅发在青春期，事实上在产前胎儿和产后婴儿的早期发育过程中，HPG系统就已经通过激素调节产生高水平的性腺激素(包括雌二醇和睾酮)，用来完成性别的分化和产生对应中枢神经系统的组织过程；但婴儿出生后第一年，HPG便进入了休眠状态，直到下丘脑中隆起的神经元细胞再次分泌GnRH，导致青春期的开始，在重新激活GnRH释放到性腺发育至少需要一年的时间，人体即可进入青春发育期。当然在青春期的发育过程中，“肾上腺”做为一种独立的内分泌系统是HPG系统性激素调节的重要补充，它所产生的各类激素也参与了青春期的身体发育过程。

图5 大脑的结构和下丘脑

显然青春期启动的下游链条是沿着下丘脑-垂体-性腺的逻辑轴进行的，是由HPG轴的重新激活开始的，但启动青春期的上游原因，也就是下丘脑重新释放GnRH激素的指令又是谁发出的？而这个问题只能通过大脑的发育最终追溯到基因层面。正因为大脑是人体最为复杂和重要的神经器官，所以其最为重要的神经细胞放电过程则强烈依赖于人体激素系统的化学调节，人体内激素水平的周期变化是人体生理活动、周期节律和生长发育的时钟来源。人脑分泌激素的主要腺体包括下丘脑(产生多巴胺、催产素、促肾上腺皮质释放素等)、脑垂体(产生催产素、促肾上腺皮质素等)和松果体(褪黑素)等。下丘脑是位于丘脑下方一块三角形区域(如图5所示)，它是连接神经系统和内分泌系统的重要交叉地带，它可以通过激素调节人体的各种代谢过程、生理活动和生理机能，比如控制体温、血压、饥饿、口渴(水代谢)、睡眠(昼夜节律)和情绪行为等活动。下丘脑在胚胎发育第四周后就开始形成，它是连接大脑不同功能区域的重要枢纽，下丘脑的前部区域，在激素分泌中起着至关重要的作用，该区域内有各种细胞核组织，负责产生和释放对身体节律产生重要影响的激素促进素，如生长抑素、促甲状腺激素释放激素 (TRH)、促肾上腺皮质激素释放激素 (CRH)、催生素以及我们这里所涉及的GnRH。

图6 下丘脑的激素调节过程

然而又是什么控制着下丘脑神经细胞对这些激素的分泌？一个直觉上可以理解的原因应该是：外部生存环境的感知信号(如来自感官的光刺激、湿度、温度等)和机体内环境的感知信号(如血糖、血压、激素等)左右着下丘脑激素的分泌，而它们也应该是下丘脑产生生理化学反应并调节激素释放的刺激来源。然而下丘脑与生殖过程有关的青春期的信号来源却并不十分明显，因为似乎没有哪种内外环境的信号来源能够激活下丘脑释放GnRH从而启动青春期的开始。进一步的研究发现下丘脑中弓状核神经元细胞所分泌的神经多肽类激素(kisspeptin)是通过kisspeptin受体(如GPR54)起作用来脉动地刺激GnRH的分泌(Kisspeptin与其他神经肽素如neurokinin B和dynorphin相互作用共同调节GnRH的产生)，所以Kisspeptin信号的强弱在青春期的启动上发挥着重要作用。然而Kisspeptin信号的强弱又由谁来决定？当然下丘脑神经元生产Kisspeptin及受体的过程受基因表达的影响(如kisspeptin基因失活或受体基因突变等)，在基因正常表达的情况下(不正常的基因表达如过度表达会让青春期提前)，其在下丘脑中的浓度又由什么决定？

图7 青春期与营养

经过追踪溯源，现在有越来越多的证据表明，kisspeptin信号的强弱和人体的营养状况和精神压力具有重要的关联。有研究发现人体的营养物质代谢会通过瘦素、胰岛素等与营养物质代谢有关的激素间接地影响kisspeptin的表达水平。瘦素是一种由脂肪细胞分泌的肽激素，而胰岛素是和糖类营养物质代谢有关的激素，瘦素和胰岛素的缺乏都会导致小鼠和人类青春期的延迟。这些研究证明了生物体的食物营养或能量代谢能够影响青春期发育，人类儿童期的营养甚至是胚胎在子宫内的营养状况都与青春期的启动存在重要关联。根据这些研究结果，人们发现过度的营养摄入，如肉类高蛋白、高脂饮食、高糖类食物过量摄入可能会导致青春期的提前，而营养不良或过多纤维类食物可能会推迟青春期的到来。由于人体激素分泌的需要，微量元素的缺乏(过量)必然导致青春期的延迟(提前)，而激素类食物(反季节蔬菜水果)和营养滋补品则都有可能导致早熟的风险等等。

总之大量的青春期研究结果最后竟然揭示出一个简单道理：青春期的发生和饮食有关，青春期的启动来自于机体对各类营养物质(蛋白质、糖类和脂肪)的能量代谢状况。这个看似奇怪又合理的结论当然本质上来源于生物体内激素类蛋白质的表达程度，至于那些与营养物质代谢有关的激素(比如瘦素、胰岛素等等)到底是如何通过Kisspeptin等激素联合触发下丘脑神经细胞释放GnRH从而启动HPG轴开启青春期的，由于细节的模糊和复杂，所以营养和青春期的启动依然因为需要更多证据而并不能给出确切的结论。无论如何，下丘脑中生产kisspeptin神经细胞的多少和活力依然本质上还是被细胞核中基因的表达节奏所控制，随着这个激素调节链条上所有细胞的衰老，青春期必然会在合适的时刻结束。