72. 鳍、四肢和面容是如何进化的？

How do limbs, fins, and faces develop and evolve?

题记：决定鼻子长度或翅膀宽度的基因受到自然选择和性选择的影响。理解选择是如何起作用的可能会导致关于进化机制和发展的新想法。

通过对地球上各种各样动物和植物的观察，人类最为好奇的就是这些不同种类的植物和动物之间到底存在怎样的联系。最先研究的这个问题的代表人物就是达尔文，他通过比较分类来总结动植物种之间的可能关系，然后提出生物物种进化论的思想。根据各种动物的表观形态，任何一个人都可以发现动物之间一定存在某种相似的特征和联系，现在生命起源进化过程中的各个进化环节都已经基本清楚，大体的发展过程可以用图1所示的生命进化树来说明。

图1 生命进化树

生命进化树所表达的不同历程不仅可以通过化石来佐证，而且可以从基因的继承和发展来揭示。当然我们也可以非常清晰地从单细胞开始胚胎的发育过程来大体窥探生物进化的历程，如图2所示，动物胚胎的发育过程似乎就记录了一部进化史。

图2 胚胎的发育

任何人都可以轻易发现人和地球上一种非常普遍的生物：鱼，在形态上有非常相似的特征，也就是我们的表观形态：四肢和头部（面容）和鱼有非常一致的结构对应关系。所以我们自然认为人的四肢和脸部特征(头部骨架结构和器官的特征)是从某种鱼类的鱼鳍和头部那里进化而来的。从图3可以清楚地看到鱼的骨架结构特征和爬行类动物及人的骨架结构非常类似，而且在鱼和爬行动物之间还经常看到青蛙这类两栖物种，所以在某些区域环境干燥的情况下水中的鱼不得不上岸成为了两栖生物。然后两栖类物种再通过环境选择出能够远离水域生活的物种，从而进化出爬行类动物。爬行类动物由于更加自由，可以选择不同的生活环境，逐渐在不同区域环境的基因选择中进化为各种各样不同体型的大型动物，比如蜥蜴、恐龙等等，之后那些能够保持体温的基因被环境选择放大，从而出现不同环境中的鸟类和哺乳动物，以致到出现可以离开任何环境到处发展的人类。

图3 动物骨架结构比较

在漫长的生物进化历程中，生物四肢和头部的发展和进化的确决定于环境的选择，而其中每一种物种的出现都和其生存环境紧密相关。在特定的历史阶段，都存在某种适应特定环境的最佳物种被保留在当时的环境中而停止环境因素的选择，以至保留到了今天。当然如果某些特殊地域的环境发生了彻底改变(疾病、灾难或地球冰河周期)，那些严重依赖于环境的生物要么灭绝，要么重新启动环境选择机制，如果种群数量众多，就足以积累足够的基因变异而成为新的物种，而这种物种只要环境不发生质的改变，这种物种就又能成为那种环境中的最佳的适应者而保留到今天。当然在某种环境发生破坏后还存在另外一种物种的发展方向，就是原来的生物会被迫离开原来环境，重新迁移到其他环境从而进化出适应其他环境的另外一种生物类型。无论怎样，生物的这种进化都是通过环境对基因的漫长选择得到的，这个“适者生存”的基本概念已经成为生物学上的常识。

然而我们的问题是生物肢体和头部不同特征的出现到底是如何通过基因的环境选择建立和演化的？所以这个问题所关注的是生物体外部结构的基因选择机制。首先，从生物进化历程来说（参见图1进化树），鱼鳍是如何产生的？鱼鳍产生并进化为四肢的基因是什么？这种基因是如何被环境改变或者环境因素是如何改变这些基因的？其次这种改变表观形态的基因序列中不同时期的基因变化是怎么演化的（是基因代码中某些碱基对的替换转位，还是基因长度的改变，或者是代码重复次数的改变以及基因表达活性区域的转移等等）。

图4 青鳉鱼ssh基因增强子ZRS敲除后鱼鳍的非正常发育

先说鱼鳍的出现。现在关于鱼鳍(特别是指发育为前肢的成对鱼鳍)来源有两种假说。一种来源于鱼鳃的鳃弓(gill arch theory)。这个假说是德国解剖生物学家Gegenbaur在1870年提出。另一种认为来源于头部两侧的褶皱(lateral fin-fold theory), 即来源于鱼鳃后两侧鱼皮横向或纵向的褶皱。二者都有生物学证据，但从解剖角度以及基因方面的研究发现，至少后来进化为前肢的成对的鱼鳍来源于鳃弓。此处的来源倾向是因为找到了鳃弓和鱼鳍发育所对应基因的联系，但未配对的单鳍(如背鳍、臀鳍)显然离鳃弓很远，似乎是来源于鱼皮的褶皱(有一种卖得很贵但游得很快的金枪鱼，它的背鳍的确是可以隐藏在背部皮肤的褶皱里)。

从微观ssh基因(Sonic hedgehog gene)表达的角度(ssh基因是一种在肢体发育中非常重要的基因)，研究人员发现有一种叫做ZRS的基因增强子或开关控制着鳍或肢体的表达(这种增强子能增强ssh基因的表达)，如果敲除鱼或老鼠体内的ZRS，鱼的鳍或四肢就不能正常发育。图4的研究结果[Nature Genetics 50, 504, 2018)]显示，利用CRISPR/Cas9基因编辑工具将青鳉鱼(medaka)的ZRS敲除, 本来以为敲除ZRS会影响成对鳍的发育，然而结果是鱼没有长出未配对的背鳍，而成对的臀鳍和胸鳍则发育正常。这导致研究小组找到了另一种名为sZRS的相关“阴影增强子”，它与ZRS主体联合工作，当同时敲除的ZRS和sZRS时，青鳉鱼的背鳍和成对鳍都消失了，这意味着ZRS可能首先被用来发育背鳍(背鳍的功能是在水中平衡)，然后在大约4.75亿年前成对鳍首次出现时它被复制并重复使用为sZRS，用来发育双鳍。从胚胎发育可以看到管控鱼鳍胚芽形成所对应的基因表达基本上是在脊索形成后相对一致的时间开始的，而且鳃弓处的双鳍(进化发育成四肢)似乎更晚一些，当然基因调控机制非常复杂，比如鱼鳍的再生发育就与胚胎发育所表达的过程不同。

图5 鱼鳍进化为四肢后的不同发展

第二个就是鱼鳍如何进化为四肢。鱼鳍与四肢的早期发育非常相似，可以暗示很久以前，鱼鳍进化成了陆地脊椎动物和四足动物的四肢。在这一转变过程中，鳍的某些元素被保留了下来(相似的地方)，同时新的特征得到了不断发展。之后，动物的四肢形态继续发生形变，如蜥蜴的四肢、鸟类的翅膀和人类的胳膊和腿等(见图5)，而有些动物后来又回到水中，如鲸鱼的前肢又变成了鳍状肢，有些动物四肢则全部消失，如蛇类。在基因层面的研究发现Hox基因家族在鳍向肢的演化过程中扮演了重要角色(图6所示Hox主宰沿着胚胎前后轴肢体的形态发育)；也有研究[J. Weaver, How fins became limbs. Nature (2010)]表明与单鳍发育相关基因的丢失(如Hand基因组等)，造成了爬行动物单鳍结构表达的萎缩和双鳍的偏向发育等等。总之实际情况非常复杂，有各类基因族的参与、部分基因组变异、还有基因间的相互作用以及相关基因的丢失等都在鳍向肢的演化中起了重要作用。

图6 鱼鳍或肢体的Hox基因胚胎发育和骨架结构

最后，环境因素对基因的选择或改变一定是一个漫长的过程，当然对于环境依赖性不是很高的物种，除了基因选择的环境因素外，还存在性选择倾向。性选择倾向对低等动物来说会加速环境选择基因遗传的时间，环境因素选择的基因的遗传周期一般很长，而性选择可以加速这种优势基因的种群遗传过程；当然对高等动物例如人而言，性选择可以最大程度脱离环境因素，从而具有某种“审美”的偏好，但无论如何性选择本质也是有利于种群发展的选择。比如鲜艳的雄鸟更易于获得配偶，这个选择的底层因素还是：鲜艳代表了个体的健康和活力。

所以对人类而言，从分子层次研究清楚个体表观构型方面的基因，将有利于人类保持和发展更为健康和有利于生存的表观特征，这些问题的答案可以用于治疗肢体发育不良、肢体萎缩，肢体的再生以及所谓的基因美容（可以不用去韩国动刀就能变得漂亮），显然这个问题的答案将会使人类又一步接近“上帝之手”。