我前一篇博客讲到诺奖获得者David Baltimore对我R10K项目的评语, "It's too good to be true"，这里接着讲那个故事。

他当时并没有解释这句话背后的含义，我也没有（好意思）问。其实这里还有一个有趣的细节：哪天交流是下午午饭过后，天气也很热。他坐在长桌的末端正对着我，陪我去见他的几位Illumina公司的高管和Caltech的其他两位老师都坐在前面，靠近我，背对他。大概是时间和天气的关系（也更可能是我讲得不够有趣），他几次打瞌睡，闭上了眼睛。所以当他说"It's too good to be true"的时候，我还以为他没有听到我的逻辑推理（疾病—抗原—受体，反向推理），很委屈。很大程度上也因为他的评语，Illumina公司也没有推进和我的进一步合作。那是2012年的事了。

其实，现在想来Baltimore的确是高屋建瓴，有独到见解的。他的意思是说免疫系统没有那么简单，免疫信号也不那么容易解码。这在后来也有大量的数据证明了：

（1）新冠病毒感染没有找到特异性信号

我们在新冠期间和钟南山院士团队的陈凌教授合作研究了一些武汉首批重症新冠病人的免疫组。

结果能看见病人（图中Pt3)免疫组在一个月内的明显变化，而正常人（Ctl）则没有；我们在美国Alabama也跟踪研究了一批新冠病人在急性期的免疫组变化。在发热后第7-10天T细胞有很明显的抗原特异性反应，而B细胞则在第10-15天到反应高峰。但是，当把每个病人对抗原有特异性反应（表达水平超过基础值五十倍以上）受体收集起来比较时，每个人都能找到成百上千的高表达受体，可是没有能找到共享的"抗原特异性"T细胞受体！

免疫组测序公司（我的竞争对手）Adaptive在新冠期间也分析了上千个病人，发表了论文，声称找到了160000个"高可信度"新冠特异性受体！他们的研究没有我们这么严谨，虽然标本量多，但是不是在"窗口期"取的标本。我初步搜索了一下（我们内部数据库）发现绝大多数所谓"高可信度"的新冠特异性受体都是public的，就是很多人都有的，新冠以前的标本也有的受体。

Baltimore说得对，没有那么简单。如果是像教科书说的T细胞受体对抗原有高度特异性，那么同是新冠病毒感染，PCR阳性的（诊断金标准）病人的体内就应该有很强的疾病信号：共享CDR3克隆型。

（2）类风湿关节炎的诊断信号

我们启动的R10K万人免疫组国际合作项目到目前为止只发了一篇论文：

这篇耗时耗资的论文分析了一百个对照组，八十几个RA病人，病人还做了免疫治疗，标本都取外周血测七条链定量分析全免疫组测序。结果的确通过机器学习找到了疾病信号，可以诊断RA准确性到95%以上！可是信号不是我们想象的那样，针对某个自身抗原，几个特定的TRB受体。首先信号最强的是B细胞的kappa链，其次是T细胞的alpha链！不是能直接和抗原接触的T细胞beta链！而且，有些信号不是“疾病特异性获得”，而是“疾病特异性缺失”！

Baltimore又说对了！“没那么简单！” 我们又被上了一课。

（3）T细胞受体和抗原的亲和力很低

几年前在夏威夷的一个家庭聚会上碰到华裔著名免疫学家麦德华 （Tak Mak, 最先克隆了人的T细胞受体），我跟他介绍了我们免疫组测序的技术，还说“我们最近和一家日本公司合作，可以在四聚体磁珠上放上多肽抗原，直接从病人外周血里找到特异性T细胞，然后做单细胞测序，找到（肿瘤新抗原）特异性TCR。” 他摇头说：“没那么简单。我建议你去看看体细胞受体和抗原的亲和力。”

我马上去找文献，结果发现T细胞受体和抗原的亲和力很弱。B细胞因为有体细胞突变增强亲和力。但是体细胞和抗原的弱亲和力就等于给“抗原特异性受体”的存在画了一个大问号。

但是“抗原特异性受体”的钥匙和锁的关系是教科书里语言的“铁律”呀？也是诺奖得主Frank Burnet提出的克隆选择学说讲的清楚：“免疫细胞之所以能被特异性抗原激活来攻击敌人，首先是因为细胞能识别自我。每个细胞都把自身抗原看一遍，不攻击自己的可以参军去攻击敌人。”

于是我又去问ChatGTP, “克隆选择学说靠谱吗？它有什么不能解释的？”

结果ChatGTP给出的第一条就是“交叉反应：同一抗原可以和不同受体结合；同一受体也能和不同抗原结合。”

这是否就是Baltimore说“too good to be true"的原因呢？他早就知道交叉反应，低亲和性等问题，然后用这句比较委婉的话来告诫我呢？

“没那么简单”其实就是“复杂”。

“免疫了数字解码“重大项目研讨会上陈洛南教授对该项目的归纳也多次提到免疫了上个复杂系统，不能简单地用还原论的方法去看问题。

我过去三年很少写博客，有很多原因，其中一个就是我最近几年一直用复杂科学，网络理论来看免疫，玩数据。最近很有心得，所以会慢慢写出来和大家分享。

论文一般都是发表一些成功的结果，很少有失败的教训在重要杂志里面发表的。我们这些不成功但是又非常有用的“血”的教训（外周血标本），大家也只有在私下里交流的时候才会分享。博客，是另一个机会。

都说“失败是成功之母”，母亲都有了，还愁没有儿子吗？

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