肿瘤免疫治疗正在全球范围热起来，checkpoint inhibitor，CAR-T，细胞疗法等如火如荼。我一直以为免疫治疗是最近几年的事情。直到读了一本Stephen Hall写的书，才知道肿瘤免疫治疗早在120年前就开始了，而且有效率不比现在差，在20%以上！

这本书是Michael Lotze教授用快递送给我的，在扉页上他提醒我“那些对历史无知的人终将会重蹈覆辙”：

Lotze教授的提醒很及时，这本书虽然是二十年前写的，可是今天读起来还是醍醐灌顶。不了解历史，你很可能自以为红红火火地干着一番创新的大事业，而实际上却是在重复着他人的成败。免疫治疗也不例外。

没有历史，创新很容易；对历史无知，创新也不可能。

书的故事从20年前在NIH的一个“成功”手术开始，在1993年，当时的一个先进的免疫治疗方案是把生肿瘤的器官（肝脏）从体循环隔离出来（建立体外循环）然后在在手术台上向器官里面灌肿瘤坏死因子，一小时后灌洗干净，从新建立器官循环。对这个治疗反应敏感的病人可以在手术台上眼看着肿瘤消失！这可以解释为什么在美国很多最先涉及肿瘤免疫治疗的是外科医生。

书里面的一个发生在120年前的主要故事是则像好莱坞大片一样精彩：有爱情，死亡，金钱，和争权夺利的勾心斗角。故事的主角是纽约著名的William Coley医生：

而他的绝活就是以毒攻毒，用细菌来攻击肿瘤，尤其是针对骨肉瘤。著名的Coley's toxin就是两种细菌的混合液，直接注射到肿瘤部位。上图是一个典型病人术前，手术后，和手术多年后随访的照片。经Coley医生亲手的治疗的一百多例病人成功率在20%-40%。

Coley获得了洛克菲勒家族的大力支持，因为小洛克菲勒的一个“小妹妹”因为骨肉瘤不治早夭了，她的主治医师就是Coley。年轻的Coley 医生的工资是同龄人的十多倍。

Coley毒素最后没有获得推广的主要原因就是别人不能重复出他的成功。根据书里介绍，没有重复出来临床数据的原因有很多，比如毒素的制备没有标准化（浓度，有效成分），治疗的步骤也没有标准化（剂量，治疗间隔时间）。Coley毒素被攻击他的人认为是伪科学，因为他的理论根据（肿瘤是病原体感染引起的）不靠谱。而今天看来以毒素治疗有很多理论根据：

促使Coley毒素退出历史舞台的更重要的原因不是天时，而是“人和”。Coley的反对者，James Ewing是当时最著名的病理学家，也是放射疗法的倡导者：

外科医生和病理科医生的争执是个“历史遗留问题”。因为病理科医生被认为是“医生的医生”，具有绝对的权威，所以临床医生常常是有口难辩。虽然放疗，化疗等后来的“先进疗法”从来没有达到过Coley毒素的疗效水平，毒素还是没有能被“平反”。

因为毒素治疗需要隔离病房，治疗时间也很长，需要医院和医生承担很多风险，所以很少有医院和医生愿意参与。相反，放疗，化疗等治疗方案，即使疗效不显著，推广起来也很快，因为医生只要开单就可以了。

书里面还介绍了干扰素，白介素等的研发过程和进入临床的过程。我觉得，凡是对免疫治疗感兴趣的，不管是科研人员，临床医生，创业者，还是投资者，都应该读读这本书。我还在吸收营养的过程中。

我的一个体会是，临床经常会走在基础科研的前面，因为病人的需求永远是迫切的。临床上有效的东西，不都是当时的科学知识能够解释清楚的。中医也是如此，有效的东西不一定讲得清楚，不知其所以然也没什么了不起。还有，要保持清醒的头脑，不要人云亦云，也不要遗憾没有赶上风头错过机会，因为机会还有很多，冷静思考，才能找到属于自己的机会。

免疫治疗，听上去是一个新生事物，其实是历史的一个弃儿。知道了这段历史，能让我另眼看待今天的弄潮儿，不被忽悠，少走弯路。