细胞因子是免疫细胞分泌的小分子信号蛋白，在正常生理状态下，它们精密调控炎症与免疫应答，清除病原体、修复组织。然而，当这一调控系统失控，细胞因子被大量、急速释放时，便会引发“细胞因子风暴”——一种危及生命的全身性过度炎症反应。从20世纪80年代细胞因子概念的成熟，到90年代“风暴”一词的提出，再到新冠大流行中成为公众熟知的医学术语，细胞因子风暴概念的历史，是人类对免疫系统“双刃剑”特性认识的深化。

49.1  前史：细胞因子概念的建立与过度炎症的早期观察

细胞因子风暴概念的诞生，离不开细胞因子生物学的发展。1957年，Isaacs和Lindenmann发现了干扰素，这是第一个被鉴定的细胞因子。1970-80年代，白细胞介素（IL-1、IL-2）、肿瘤坏死因子（TNF）等相继被克隆。1980年代，人们认识到TNF-α和IL-1是内毒素引起发热、休克的主要介质。1990年代，TNF-α抑制剂（英夫利西单抗）被用于治疗类风湿关节炎，标志着“抗细胞因子治疗”进入临床。

然而，早在细胞因子概念成熟之前，医生已经观察到某些感染或免疫治疗会导致不可控的全身炎症。19世纪，医生发现部分败血症患者出现高热、低血压、多器官衰竭，被称为“败血症休克”。1980年代，抗CD3单抗（OKT3）用于肾移植抗排斥治疗时，部分患者出现高热、寒战、呼吸困难，被称为“细胞因子释放综合征”。1993年，骨髓移植后供者淋巴细胞攻击宿主组织，导致严重的全身炎症，称为“移植物抗宿主病”。这些临床实体提示，免疫系统的过度激活会产生“类休克”状态。

49.2  概念诞生：“细胞因子风暴”的命名

1993年，美国免疫学家James Ferrara及其同事在研究移植物抗宿主病时，首次使用了“细胞因子风暴”一词。他们发现，供者T细胞激活后，大量分泌TNF-α、IFN-γ、IL-2等细胞因子，导致宿主组织损伤和全身性炎症。Ferrara等人将这种“瀑布式”的细胞因子释放现象形象地称为“cytokine storm”。

此后，“细胞因子风暴”逐渐被用于描述多种以过度炎症为特征的临床综合征，包括：噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）——一种遗传性或获得性的、由T细胞和巨噬细胞失控激活导致的危重综合征；败血症休克——病原体相关分子模式（如LPS）触发巨噬细胞释放TNF-α、IL-1、IL-6，引起血管渗漏、低血压、多器官衰竭；流感等严重病毒感染——1918年西班牙大流感及2005年H5N1禽流感中，年轻成年人死亡的主要原因是免疫过度应答导致的“细胞因子风暴”。

2000年代，动物模型研究揭示了风暴的分子机制：病原体或损伤信号通过Toll样受体激活NF-κB通路，导致大量细胞因子转录；同时，某些细胞因子（如IFN-γ）进一步激活巨噬细胞和NK细胞，形成正反馈放大环；调节性T细胞和抗炎细胞因子（IL-10、TGF-β）的功能不足，使炎症失控。

49.3  概念扩展：从罕见综合征到常见危重症

2005年，美国国立卫生研究院的Anthony Fauci及其同事在《内科学年鉴》上发表综述，系统总结了流感相关细胞因子风暴的临床和病理特征。他们指出，高致病性禽流感（H5N1）患者的预后不良与血清中高水平的IL-6、TNF-α、IFN-γ密切相关，且病毒载量与细胞因子水平并非正相关。此后，“细胞因子风暴”被用于解释SARS（2003）、中东呼吸综合征（2012）等冠状病毒感染的严重性。

2013年，美国肿瘤免疫学家Carl June团队在《新英格兰医学杂志》上报道了CAR-T细胞治疗急性淋巴细胞白血病的突破性成果。但部分患者出现了“细胞因子释放综合征”——高热、低血压、缺氧、神经系统毒性，严重者可致死。CRS的表现与经典细胞因子风暴几乎完全重叠，只是诱因是T细胞的强力激活而非感染。CRS成为细胞因子风暴概念在肿瘤免疫治疗中的新扩展，并推动了托珠单抗（抗IL-6受体抗体）等靶向治疗的临床应用。

细胞因子风暴的病理生理学概念被总结为：初始触发（感染、自身免疫、移植物、生物制剂）→ 免疫细胞活化（T细胞、巨噬细胞、NK细胞）→ 细胞因子大量释放（IL-6、TNF-α、IFN-γ、IL-1、IL-18）→ 血管内皮损伤、毛细血管渗漏、凝血激活、心肌抑制→ 多器官功能障碍。

49.4  当代高潮：COVID-19与“风暴”的公众化

2019年底，新冠病毒席卷全球。重症COVID-19患者表现出与细胞因子风暴高度一致的临床特征：高热、CRP和IL-6急剧升高、淋巴细胞减少、ARDS、休克、多器官衰竭。尸检显示肺内大量巨噬细胞和淋巴细胞浸润，血管内皮损伤，微血栓形成。

2020年，中国学者在《柳叶刀》等期刊上首先报道了重症COVID-19患者的细胞因子谱（IL-2、IL-6、IL-7、IL-10、TNF-α等显著升高）。此后，“细胞因子风暴”迅速进入公众视野，成为媒体和科普文章中高频出现的术语。WHO和美国FDA紧急推荐托珠单抗用于重症COVID-19的治疗，这是基于抑制IL-6信号通路以平息风暴的策略。

然而，新冠大流行也暴露了“细胞因子风暴”概念的滥用。部分学者指出，COVID-19重症患者的细胞因子升高幅度远低于经典的CRS或HLH，且免疫抑制治疗（如糖皮质激素）的疗效存在争议。这引发了关于“COVID-19相关细胞因子风暴是否真实存在”的学术辩论。一些研究者更倾向于使用“免疫失调”或“巨噬细胞活化综合征”等更精确的术语。这场辩论促使学界重新审视“细胞因子风暴”的定义和诊断标准，推动了更精细化的分型（如区分“病毒性高炎症亚型”与“细菌性败血症亚型”）。

49.5  概念史的启示

从1993年Ferrara的命名，到CAR-T相关的CRS，再到新冠大流行中的全球关注，细胞因子风暴概念的演变跨越了三十年。这一演变给予我们几点启示：

第一，细胞因子风暴概念的核心是“失控的正反馈”。正常炎症反应是负反馈调控的，而风暴时调节机制崩溃，细胞因子自身成为进一步激活免疫细胞的信号，形成恶性循环。这一概念将多种看似无关的危重综合征（HLH、败血症休克、CRS、严重病毒感染）统一在共同的病理生理框架下。

第二，概念的突破依赖于细胞因子生物学、免疫学和生物技术的进步。没有细胞因子的发现和检测技术，就无法定义“风暴”；没有动物模型和基因敲除技术，就无法揭示其机制；没有靶向细胞因子的生物制剂，就无法验证这一概念的临床价值。

第三，细胞因子风暴概念在新冠大流行中被过度泛化。这反映了科学概念在公共传播中可能经历的“稀释”和“误用”。当代研究趋势是放弃笼统的“风暴”标签，转而采用基于生物标志物的精细分型（如根据IL-6、铁蛋白、IFN-γ等水平区分亚型），以指导个体化治疗。

第四，细胞因子风暴概念的成功在于其“可干预性”。IL-6受体拮抗剂（托珠单抗、萨瑞鲁单抗）、JAK抑制剂（巴瑞替尼）、糖皮质激素等均被证明可改善风暴相关综合征的预后。概念不仅解释现象，更指导行动。

今天，“细胞因子风暴”已成为危重症医学、感染病学、肿瘤免疫学和风湿病学的共享概念。它提醒我们：免疫系统既能拯救生命，也能摧毁生命。从败血症到CAR-T，从流感到COVID-19，理解风暴就是理解免疫的“双刃剑”本质。

细胞因子风暴概念的历史还告诉我们，一个科学的命名有时会超出其实证基础，成为文化符号。然而，只要概念能够引导有效干预，它就有存在的价值。未来，随着单细胞组学、空间转录组学和系统生物学的进步，我们将能够更精确地定义“风暴”的异质性，开发更精准的靶向治疗。届时，“细胞因子风暴”或许会被更精细的分子分型所取代，但它作为人类认识过度炎症历程中的里程碑，将永载医学史册。

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