维生素，是生命体必需的一类微量有机化合物。它们不提供能量，也不构成身体组织，却在代谢中扮演不可替代的角色——作为辅酶或辅基参与酶催化反应，作为抗氧化剂保护细胞免受损伤，作为激素前体调节生理功能。缺乏任何一种维生素，都会导致特定的缺乏病：坏血病、脚气病、糙皮病、佝偻病、夜盲症……

然而，这一在今天被视为常识的概念，却是经历了漫长而曲折的探索才得以确立的。从古代对某些食物能“预防疾病”的经验观察，到19世纪末“实验营养学”的诞生，到20世纪初“维生素”一词的提出，到各类维生素的结构鉴定与合成，再到当代对维生素过量与健康关系的重新审视——维生素概念的历史，是实验医学与生物化学携手攻克营养缺乏病的壮丽史诗，也是人类对“食物中的隐形成分”认识的逐步深化。

11.1  前史：经验中的“抗缺乏因子”

在古代，人类已经意识到某些食物能够预防特定的疾病。

坏血病与柑橘：坏血病（牙龈出血、皮下瘀斑、伤口不愈）长期困扰长途航行的海员。1497年，达伽马绕过好望角时，160名船员中有100人死于坏血病。1536年，法国探险家卡蒂埃在加拿大过冬时，船员患坏血病，当地土著用松针和冷杉树皮煮水治愈了他们。1753年，英国海军外科医生林德发表了《论坏血病》，报告了他进行的对照试验：将12名坏血病海员分为6组，分别给予不同的补充食物，结果食用柑橘和柠檬的两组迅速康复。林德的试验被公认为现代临床对照试验的雏形。1795年，英国海军正式为海员配发柠檬汁，坏血病在皇家海军中基本消失。但当时无人知道柠檬汁中起作用的究竟是什么物质。

脚气病与米糠：脚气病（多发性神经炎、肌肉萎缩、心力衰竭）在东亚以精白米为主食的地区流行。古代中医文献中已有“脚气”的描述。1897年，荷兰医生埃克曼被派往爪哇研究脚气病。他在监狱医院观察到，喂食精白米的鸡出现类似脚气的症状，而喂食糙米的鸡保持健康。他发现，米糠能够预防和治疗鸡的多发性神经炎。埃克曼提出，米糠中含有一种“抗神经炎因子”。他因此与霍普金斯共享1929年诺贝尔奖（霍普金斯因发现“辅助性食物因子”获奖）。但埃克曼仍然认为脚气病是由细菌感染引起的，只是米糠中含有某种“解毒剂”。

糙皮病与烟酸：糙皮病（皮炎、腹泻、痴呆、死亡）在18-19世纪欧洲以玉米为主食的贫困地区流行。美国医生戈德伯格在1914-1920年代通过人体实验和流行病学调查证明，糙皮病不是传染病，而是营养缺乏病——增加新鲜肉、牛奶、蔬菜的摄入可以预防和治疗。他推断玉米中缺乏某种“抗糙皮病因子”。1937年，埃尔维杰姆等发现烟酸（尼克酸）能够治愈糙皮病。烟酸后来被证明是维生素B₃。

这些经验观察积累了一个共同的洞见：天然食物中含有某些“隐形成分”，量虽微，却对健康至关重要。

11.2  概念的诞生：芬克与“维生素”的命名

20世纪初，实验营养学的进展为维生素概念的建立提供了系统框架。

霍普金斯的“辅助性食物因子”：1906-1912年，英国生物化学家霍普金斯进行了一系列动物喂养实验。他用纯化的碳水化合物、脂肪、蛋白质、无机盐和水分喂养大鼠，结果大鼠生长停滞；在饲料中添加少量牛奶（仅占日粮的2-3%），大鼠恢复正常生长。霍普金斯推断，牛奶中含有某些“辅助性食物因子”（accessory food factors），它们不是已知的营养素，但却是生长所必需的。他因此与埃克曼共享1929年诺贝尔奖。

芬克的“维生素”命名：1912年，波兰化学家芬克在伦敦李斯特研究所工作。他从米糠中分离出能够治愈脚气病的活性物质——一种含氮的碱性化合物（后来确认为硫胺素，即维生素B₁）。他注意到这类“生命必需的胺”很多是胺类化合物（含氨基），因此将“vital”（生命的）与“amine”（胺）组合，创造了“vitamine”一词。1912年，他在《英国医学杂志》上发表论文《维生素》，标志着这一概念的正式提出。当后来发现并非所有维生素都含氨基时，“e”被去掉，“vitamin”成为通用术语。

维生素概念的扩展：1920年代，科学家意识到，维生素不是单一物质，而是多种具有不同化学性质和生理功能的分子的集合。为了便于研究，麦科勒姆在1920年提出了字母命名体系——维生素A、维生素B、维生素C等。此后，随着新维生素的发现，字母不断扩展（D、E、K），B族内部进一步细分为B₁、B₂、B₃、B₆、B₁₂等。

11.3  黄金时代：维生素的分离、鉴定与合成

1920-1940年代是维生素研究的黄金时代。各国生物化学家展开竞赛，争相分离和鉴定各类维生素。

维生素A（视黄醇）：1913年，麦科勒姆和戴维斯发现，某些脂肪（如黄油、鱼肝油）中含有一种生长必需因子，不同于当时已认识的水溶性B族维生素。他们称之为“脂溶性A因子”。1930年，瑞士化学家卡勒和美国化学家福尔摩斯独立分离出维生素A的晶体。1931年，卡勒阐明了其结构——一种由β-紫罗兰酮环和异戊二烯侧链组成的不饱和醇。1947年，卡勒因类胡萝卜素和维生素A研究获诺贝尔奖。维生素A缺乏导致夜盲症、干眼症、皮肤角化。

维生素D（钙化醇）：1919年，英国医生梅兰比发现，缺乏某种脂溶性因子的狗会出现佝偻病。1922年，麦科勒姆从鱼肝油中分离出不同于维生素A的因子，命名为维生素D。1920年代，德国化学家温道斯发现，7-脱氢胆固醇在紫外线照射下可以转化为维生素D。他因此获1928年诺贝尔化学奖。维生素D缺乏导致儿童佝偻病、成人骨软化症。维生素D的前体在皮肤中由阳光合成，因此被称为“阳光维生素”。

维生素E（生育酚）：1922年，伊万斯和毕晓普发现，大鼠缺乏某种脂溶性因子会导致不育。1936年，伊万斯从麦胚油中分离出结晶，命名为“生育酚”（tocopherol，源于希腊语“tokos”意为分娩，“pherein”意为携带）。维生素E是重要的脂溶性抗氧化剂，缺乏导致生殖障碍、神经肌肉退化。

维生素K（凝血维生素）：1929年，丹麦生物化学家达姆发现，缺乏某种脂溶性因子的小鸡出现皮下出血。1939年，达姆从苜蓿中分离出结晶，命名为“维生素K”（“K”源于丹麦语“koagulation”凝血）。同年，美国化学家多伊西从腐烂的鱼粉中分离出维生素K₂，并阐明了其结构。达姆和多伊西因维生素K的发现与合成获1943年诺贝尔奖。维生素K缺乏导致凝血障碍、出血倾向。

B族维生素的系统阐明：B族维生素最初被认为是一种单一的“水溶性B因子”。1920-1930年代，科学家逐渐发现B因子实际上是多种物质的混合物：

维生素B₁（硫胺素）：抗脚气病因子。1926年，荷兰化学家扬森分离出结晶；1936年，威廉斯阐明结构并合成。

维生素B₂（核黄素）：1917年已发现其促进大鼠生长的作用；1933年，德国化学家库恩从乳清中分离出结晶；1935年阐明了其异咯嗪结构。

维生素B₃（烟酸/尼克酸）：1937年埃尔维杰姆等证明其抗糙皮病作用。

维生素B₅（泛酸）：1933年威廉斯发现其促进酵母生长；1940年分离结晶。

维生素B₆（吡哆醇）：1934年发现可治愈大鼠的“皮肤炎”；1938年分离结晶。

维生素B₇（生物素）：1935年分离；1942年阐明结构。

维生素B₉（叶酸）：1941年从菠菜叶中分离；1946年合成。

维生素B₁₂（钴胺素）：1948年从肝脏中分离，是分子量最大、结构最复杂的维生素（含钴元素）。缺乏导致恶性贫血。英国化学家霍奇金用X射线晶体学阐明了其复杂结构，她因此获1964年诺贝尔化学奖。

维生素C（抗坏血酸）：1928年，匈牙利生物化学家圣捷尔吉从牛肾上腺和柑橘中分离出一种还原性物质——己糖醛酸（hexuronic acid）。1932年，英国化学家霍沃斯和圣捷尔吉证明这种物质就是抗坏血酸（维生素C），可治愈坏血病。1933年，霍沃斯首次合成了维生素C。圣捷尔吉获1937年诺贝尔奖（生理学或医学），霍沃斯获同年诺贝尔化学奖。维生素C缺乏导致坏血病，胶原蛋白合成受阻。

11.4  结构与功能：维生素作为辅酶

20世纪中叶，随着维生素化学结构的阐明，科学家开始揭示维生素在代谢中的分子机制。

核心洞见是：大多数水溶性维生素是辅酶或辅基的组成部分。例如：

维生素B₁（硫胺素）→ 硫胺素焦磷酸（TPP），参与α-酮酸脱羧（如丙酮酸脱氢酶）

维生素B₂（核黄素）→ 黄素单核苷酸（FMN）和黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD），参与氧化还原反应

维生素B₃（烟酸）→ 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADP⁺），参与脱氢反应

维生素B₆（吡哆醇）→ 磷酸吡哆醛（PLP），参与转氨、脱羧等氨基酸代谢

维生素B₉（叶酸）→ 四氢叶酸（THF），参与一碳单位转移（嘌呤、嘧啶合成）

维生素B₁₂（钴胺素）→ 甲基钴胺素、腺苷钴胺素，参与甲基转移和异构化反应

维生素C（抗坏血酸）→ 还原剂，参与胶原蛋白羟化、肉碱合成、铁吸收

脂溶性维生素的功能机制不同：

维生素A → 视黄醛作为感光色素（视紫红质）的辅基；视黄酸作为核受体配体调控基因表达

维生素D → 1,25-二羟维生素D₃作为核受体配体，调控钙、磷代谢

维生素E → 抗氧化剂，清除自由基

维生素K → 参与谷氨酸残基的γ-羧化，激活凝血因子和骨钙蛋白

这一“辅酶-功能”的对应关系，将维生素概念从“食物中的神秘因子”转化为“酶系统的必需组分”。

11.5  公共卫生的胜利：缺乏病的消灭与强化食品

20世纪中叶，维生素研究的成果被迅速转化为公共卫生政策。发达国家通过强化食品（添加维生素的面粉、牛奶、食盐等）和改善膳食结构，基本消灭了经典的维生素缺乏病。脚气病、糙皮病、坏血病、佝偻病等从常见病变为罕见病。

1941年，美国开始推行“强化面粉”政策，在面粉中添加硫胺素（B₁）、核黄素（B₂）、烟酸（B₃）和铁。这一政策显著降低了维生素B族缺乏病的发病率。此后，许多国家跟进，并在牛奶中添加维生素D、在食盐中加碘、在果汁中加维生素C。世界卫生组织通过推广维生素A补充剂，减少了发展中国家的儿童失明和死亡。

维生素强化政策是公共卫生史上最成功的干预之一。但它也带来了新的问题——当缺乏病消失后，公众对维生素的兴趣转向了“补充”和“保健”。

11.6  当代扩展：过量争议与精准营养

20世纪后期至今，维生素概念经历了两个方向的扩展：过量风险和个体化需求。

脂溶性维生素的毒性：脂溶性维生素（A、D、E、K）可在体内蓄积。长期过量摄入维生素A导致肝毒性、骨痛、头痛；维生素D过量引起高钙血症、肾钙化；维生素E过量可能增加出血风险；维生素K与华法林等抗凝药相互作用。维生素补充剂不再“多多益善”。

水溶性维生素的相对安全：水溶性维生素（B族、C）过量后大多从尿液排出，毒性较低。但长期超大剂量维生素C可能引起腹泻、肾结石；维生素B₆过量可致神经毒性（感觉神经病变）。

补充剂的争议：大型随机对照试验（如医师健康研究、女性健康倡议）表明，对营养良好的人群，常规服用维生素补充剂并不降低慢性病风险，甚至可能有害（如β-胡萝卜素增加吸烟者肺癌风险）。维生素补充剂的价值被质疑。但特定人群仍获益：孕妇补充叶酸预防神经管缺陷；老年人补充维生素B₁₂（吸收下降）；严格素食者补充维生素B₁₂；日照不足者补充维生素D。

精准营养：基因组学的进展揭示了维生素代谢的个体差异。例如，MTHFR基因多态性影响叶酸的代谢效率，携带变异者需要更高叶酸摄入或补充活性叶酸。VDR基因多态性影响维生素D受体的功能。未来，维生素推荐摄入量可能基于基因型个体化调整。

维生素D的新角色：21世纪以来，维生素D被发现在免疫调节、抗炎、心血管健康、神经保护等方面发挥作用。低维生素D水平与自身免疫病、感染、癌症、抑郁症、认知衰退等风险相关。但这些关联多为观察性，因果关系尚未证实。维生素D成为研究最活跃的维生素之一。

11.7  概念史的启示

从林德的柠檬汁试验，到芬克的“维生素”命名，到各类维生素的结构鉴定，到当代的补充剂争议——维生素概念的演变跨越了200余年。

这一演变给予我们几点启示：

第一，维生素概念起源于对缺乏病的观察，深化于实验营养学，结晶于生物化学。每一个维生素的发现，都遵循类似的路径：疾病观察 → 食物因素 → 分离活性成分 → 结构鉴定 → 合成 → 机制阐明。

第二，维生素概念的“质变”发生在20世纪初。从“某种食物能预防坏血病”到“存在一类微量有机分子，缺乏会导致特定疾病”，这一跃迁不是渐进的知识积累，而是范式的重构。霍普金斯和芬克的工作促成了这一范式转变。

第三，维生素概念与“辅酶”概念的结合，使其从“营养学”进入了“生物化学”的核心。维生素不再是外来的“神秘因子”，而是酶系统中不可或缺的“零件”。这一结合是20世纪生物化学的伟大成就之一。

第四，维生素概念的当代演变反映了营养科学从“缺乏预防”到“优化健康”再到“个体化”的转变。早期聚焦于消灭缺乏病；中期聚焦于“多吃无害”的补充文化；当代聚焦于“适量”与“个体差异”。

第五，维生素概念提醒我们：营养学不能简化为“补充”。全食物中的维生素协同其他植物化学物发挥作用，单纯的维生素片未必能复制这种效应。这是当代营养学的深刻教训。

今天，“维生素”已从“神秘因子”转变为“常识”。但常识之中仍有盲区：过度补充的风险、个体差异的忽视、全食物价值的低估。

维生素概念的历史告诉我们，科学的进步往往始于对“反常”现象的观察——坏血病为何在航海者中高发？脚气病为何在食米者中流行？——这些“反常”推动了范式转换。而范式转换后，新的问题随之而来：补充剂有益吗？个体需要多少？——这些问题将推动下一轮范式转换。

正如营养学家所强调的：“维生素是生命必需的，但‘更多’不一定‘更好’。”这一洞见，既是对维生素发现史的总结，也是对未来营养科学的指引。从消灭缺乏到精准营养，维生素概念的演变远未结束。