施一公院士（1967-）多年担任“杭马”赛事形象大使

2014年6月29日，英国《自然》杂志发表了一篇让全球结构生物学界震动的论文——人类首次看到了与阿尔茨海默症密切相关的γ-分泌酶复合物的真实形状。这个困扰了科学家几十年的“罪魁祸首”，终于露出了真面目。

论文的通讯作者，是一位从美国普林斯顿大学全职回到清华大学的科学家。他叫施一公。

那一年，他47岁。而在随后的十年里，他和他的团队还将一次又一次地站上世界生命科学的高峰——解析剪接体的高分辨率结构、揭示“死神”BAX蛋白的打孔之谜……每一个发现，都在改写教科书的篇章。

今天，就让我们走进施一公爷爷的故事，看看他是如何用一双眼睛和一颗执着的心，揭开生命分子层面的奥秘。

01  从河南驻马店走出的清华学子

1967年5月5日，施一公出生在河南省郑州市一个知识分子家庭。他的父母给他取名“一公”，寓意“一心为公”。

小时候的施一公，并不是那种天才少年。他后来回忆说：“我从小就是一个普通的孩子，没有什么特别的天赋。”但他有一个特点——一旦认定了一件事，就会全力以赴。

1985年，施一公以优异的成绩考入清华大学生物科学与技术系。在清华园里，他如饥似渴地学习，四年后以年级第一名的成绩毕业。但他知道，这只是开始。

1990年，他远渡重洋，进入美国约翰霍普金斯大学攻读博士学位。1995年获得博士学位后，他又在纪念斯隆-凯特琳癌症中心进行博士后研究。

1998年，施一公受聘于美国普林斯顿大学分子生物学系，担任助理教授。仅仅5年后，他就被破格晋升为终身正教授，成为普林斯顿大学分子生物学系历史上最年轻的终身教授之一。2007年，他又被授予“华纳-兰伯特/帕克-戴维斯讲席教授”这一殊荣。

在美国的十年，施一公在细胞凋亡研究领域做出了许多重要发现。他系统阐述了凋亡蛋白酶活性调控的分子机理，为理解肿瘤的发生机制提供了重要基础。但就在事业如日中天的时候，他做出了一个让许多人惊讶的决定。

02  归来：一个科学家应有的担当

2008年，施一公放弃了普林斯顿大学的终身讲席教授职位，放弃了优厚的生活待遇和科研条件，全职回到母校清华大学工作。

这一决定在国际学术界引起了震动。《纽约时报》这样报道他的回归：“施一公和其他顶尖科学家的回归是一种信号，中国在拉近和发达国家科技鸿沟的时间上，比许多专家预期得要快。”

有人问他为什么选择回国，他的回答朴实而坚定：“中国正处在一个民族复兴的伟大时刻，科学家理应去私心、敢担当、有作为，把个人奋斗与国家发展紧密联系起来。我希望能在自己年富力强的时候为祖国健康工作至少30年。”

回到清华后，施一公迅速组建了研究团队。这是一个除导师外完全由年轻博士生组成的团队——27岁的马丹和26岁的卢培龙是夫妻，还有谢田、闫创业、孙林峰、杨光辉、赵燕雨、周瑞等一群二十多岁的年轻人。

施一公的工作状态可以用“疯狂”两个字来形容，每天睡眠基本不超过6小时。他对学生们说：“如果不这样，对不起回国后注视我的眼睛。”

03  γ-分泌酶：看清阿尔茨海默症的“罪魁祸首”

阿尔茨海默症，又称老年痴呆症，是一种神经退行性疾病。据统计，我国当时约有500万该症患者，占世界发病总数的1/4。而到2050年，估计全球每85人就有1人罹患该病。

20世纪90年代末，科学家知道了人源γ-分泌酶复合物是致病蛋白。在结构决定功能的科学世界里，如果连这个蛋白长什么样都看不见，就很难解释它的发病机理，更别提药物研究了。因此，获得γ-分泌酶复合物的三维结构，成为全球生命科学领域最热门的研究课题之一。

早在2004年，还在普林斯顿大学任教的施一公就把目光锁定了这个结构生物学的制高点。但研究工作始终停留在初级阶段——只能在果蝇、线虫等类似物结构中做，一点儿进展都没有，非常痛苦。

回国后，施一公带领团队向这个世界级难题发起冲击。

要进行结构鉴定，最关键的一步是获得纯度高、化学性质均一稳定、有活性的人源γ-分泌酶。但它存在于人脑中，根本不可能从人体中取样。如何把这个蛋白表达出来，是最难的突破点。

施一公把学生分为3个小组。他们泡在实验室里，从细菌、酵母、昆虫细胞等多个表达系统中寻求突破，最终选择了哺乳动物表达系统。

经过大量系统的尝试，以及对表达和纯化方法的不断改造和优化，历经数年，他们最终利用瞬时转染技术在哺乳动物细胞中成功过量表达并纯化出纯度好、性质均一、有活性的γ-分泌酶。通过与英国MRC分子生物学实验室合作，对获得的复合物样品进行了冷冻电镜分析和数据收集，最终获得了分辨率达到4.5埃（1埃是十亿分之一米）的γ-分泌酶复合物三维结构。

“好比国外科学家在100米外看一个馒头，而我们在5米外看一个馒头。”施一公解释说。此前的外国科学家只能将该蛋白酶解析到12埃的分辨率，而他们的成果让世界科学界对阿尔茨海默症的研究向前跨出了关键性的一步。

2014年7月3日，施一公召开了他“有生以来的第一次新闻发布会”，他略显羞赧激动地宣布：“这是我科学生涯里迄今为止最耀眼的成果。”

04  剪接体：看清生命剪接的“魔法师”

如果说γ-分泌酶是一座山峰，那么剪接体就是另一座更高的山峰。

什么是剪接体？要理解它，我们需要先了解一个基本事实：我们的基因（DNA）要变成蛋白质，中间需要经过一个叫RNA的“信使”。但最初转录出来的RNA（称为pre-mRNA）是“原始版本”，里面有很多不编码蛋白质的片段（内含子），需要被剪掉，剩下的有效片段（外显子）再拼接起来，才能成为成熟的mRNA，指导蛋白质合成。

这个剪接过程，就是由剪接体完成的。

RNA剪接是真核生物基因表达调控的重要环节之一。1977年，美国科学家菲利普·夏普和理查德·罗伯茨分别独立发现真核生物基因的不连续性，揭示了RNA剪接的存在，他们因此分享了1993年的诺贝尔生理或医学奖。

但由于剪接体高度的动态性和化学组成的复杂性，获得不同状态的剪接体的高分辨率三维结构被公认为世界难题。

施一公研究组迎难而上。

2015年，他们首次报道了裂殖酵母剪接体3.6埃的高分辨率结构，首次展示了剪接体催化中心近原子分辨率的结构。

从2015年到2018年，施一公研究组在酵母中一共解析了9个不同状态的剪接体高分辨率的三维结构。从组装到被激活，从发生两步转酯反应到剪接体的解聚，这9个状态的剪接体基本完整覆盖了剪接通路，首次将剪接体介导RNA剪接的过程串联起来，为理解RNA剪接的分子机理提供了迄今为止最清晰、最全面的结构信息。

2020年，施一公因“剪接体的结构与分子机理研究”获得陈嘉庚科学奖生命科学奖。评审意见写道：“该项目报道了世界首个完整剪接体近原子分辨率三维结构，揭示了剪接体组分的组装原则及催化活性中心的分子结构……将我们对RNA剪接的分子机理的理解推向原子层面，推动了整个RNA剪接领域的发展。”

2024年3月，施一公团队又在《科学》杂志发表论文，报道了完全组装的次要剪接体与U12型内含子结合的结构基础。这是剪接体结构与机理研究的又一个重大突破。

05  “死神”BAX：—看清细胞自杀的“最后时刻”

2025年6月27日，施一公团队又在《科学》杂志发表了一项重磅研究——他们解析了促凋亡蛋白BAX在线粒体外膜上“打孔”的结构基础。

这个故事要从1997年讲起。那一年，施一公在普林斯顿大学建立独立实验室时，便将目光投向细胞凋亡研究领域。其中，BAX蛋白作为内源性细胞凋亡的关键执行者，其如何在线粒体外膜精准打孔以释放促凋亡因子、引发细胞死亡，始终是学界未解之谜。

这一谜题的破解，是一场跨越数十年的科研长征——从普林斯顿的实验室到清华大学的讲台，再到西湖大学的创新热土，施一公带领一代又一代科研人员持续深耕。

BAX被称为“死神”蛋白。正常情况下，它住在细胞质里，处于待命状态。一旦细胞在生长过程中遇到生长因子耗竭、衰老或DNA损伤等问题，BAX就会被激活。

激活后的BAX目标明确：第一时间跑到线粒体外膜上。它们不是单兵作战，而是一群BAX联手，摆出线形、弧形、环形等不同阵型，在线粒体外膜上“打孔”，破坏膜的稳定性。

BAX打的孔，不是规则的蛋白通道，而是形状多样、大小不一的“伤口”。随着被激活的BAX越来越多，这些“伤口”会变得越来越大，使原本被“封印”在线粒体内部的一些促凋亡因子逃出到细胞质，让细胞走上不归路。

早在1993年，BAX就被鉴定为一种“促凋亡”蛋白。2000年，美国科学家解析了BAX的单体结构——那是细胞质中待命状态下的BAX。后来，基于对活化后BAX的研究，大家认为BAX会在线粒体外膜上两两“抱团”，以二聚体作为基本单元。

但基本单元到底是什么模样？线状、弧状、环状的BAX是否是同一类团体？不同的形状是如何变出来的？始终无人知晓。

这一次，施一公团队在制备的冷冻样品中，观察到了尺寸不一且具有柔性的BAX聚合物。无论是线状还是环状，看上去都由一个个几乎一样的圆点相连形成，就像手串上的一个个串珠-6。

他们由此推测，BAX聚合物具有相同的基本重复单元。结果发现，每个基本重复单元里，实际包含了4个BAX原聚体，而不是之前认为的2个。

“我们使用的是全长的BAX聚合物，而此前科学家解析结构时用的是截短后的版本。”团队成员解释说。相当于，之前只看到了二聚体，是因为只拍到了它的“半身照”，而非“全身照”。

研究人员还发现，每个基本重复单元的两侧各有一对α9螺旋——相当于每个珠子两侧都分别有一个卡扣，珠子与珠子之间可以通过这个卡扣相互连接，最终搭出线状、弧状的BAX“死亡阵型”。而当线状BAX聚合物首尾相接时，环状阵型便出现了。

当研究人员尝试把α9螺旋拿掉或“改造”了BAX蛋白后，BAX在执行“死神”职责时多多少少都出现了问题，要么摆不出阵型了，要么没有办法打孔了。

至此，他们不仅揭示了BAX聚合物的基本重复单元长什么样，确定了线状、弧状、环状的BAX聚合物都采用完全相同的组装方式，也证明了BAX聚合物的形成在细胞凋亡中的重要作用。

06  科学家的担当：从清华到西湖

2018年，施一公做出了又一个重要决定——他离开清华大学副校长岗位，参与创办西湖大学，并出任首任校长。

西湖大学是一所社会力量举办、国家重点支持的新型高等学校，旨在培养尖端科技人才，探索中国高等教育的新模式。

在很多人看来，这是一个充满挑战的选择。但施一公说：“为了推动中国发展世界一流的民办研究型大学，我一直奔走呼吁、黾勉从事。”

从普林斯顿到清华，从清华到西湖，施一公始终在做一件事：把自己放在最能推动中国科学发展的位置上。

他常说一句话：“科学家应该有担当。”

什么是担当？是放弃优厚待遇毅然回国，是每天工作十几个小时只睡6小时，是带领一批又一批年轻人攀登科学高峰，是把个人奋斗与国家发展紧密联系起来。

在学生们眼中，施一公是一个永远给他们“打鸡血”的老师：当学生们一大早走进实验室，施老师就等在那里，兴致勃勃地准备与学生讨论课题。一个看起来简单的生化结果，会突然激发他无限的灵感。

“每次遇到困难的时候去找他，都会从他那里获得无限的激情，什么灰心丧气都没有了。”学生们说，“施老师不仅教给我们科研的方法，更让我们学会了科研的态度，那就是坚持、协作和担当。”

07  分子之美，永无止境

到今天为止，施一公已发表学术论文180余篇，其中作为通讯作者在《自然》《科学》《细胞》三大国际顶级期刊上发表超过50篇。他获得的荣誉数不胜数——2010年赛克勒国际生物物理学奖、2014年瑞典皇家科学院爱明诺夫奖、2016年何梁何利基金科学与技术成就奖、2017年未来科学大奖——生命科学奖。

但在施一公看来，最重要的不是这些奖项，而是每一个新发现带来的那一刻震撼——当一个困扰人类几十年的生命之谜终于在眼前揭开面纱，当那些看不见摸不着的分子机器终于显现出它们精妙绝伦的结构，那种美，足以让任何一个科学家热泪盈眶。

施一公常说：“不能只把眼光盯在现在的成功上。别忘了，中国的整体创新力还只排在世界20多名。要是在所有的科研领域都能取得令人惊叹的成就，那我们的国家就真的不得了了。”

从γ-分泌酶到剪接体，从BAX蛋白到无数个仍在探索中的生命之谜，施一公和他的团队用分子生物学的钥匙，一点点打开生命奥秘的大门。这条路，没有终点。

因为分子之美，永无止境；而生命之秘，永远值得我们去探寻。

参考资料

香港浸会大学. 施一公

陈嘉庚科学奖基金会. 生命科学奖——施一公

西湖实验室. 万蕊雪&施一公团队在次要剪接体领域再获重大突破

科学网. “死神”蛋白究竟是如何让细胞走上不归路

Bilibili. 施一公团队“剪接体机器和pre-mRNA剪接循环”动画

中洪博元. Science报道｜施一公团队揭示促凋亡蛋白BAX寡聚成孔的结构基础

清华大学. 著名生物学家施一公：“科学家应该有担当”

生命科学联合中心. 施一公

科普中国. 剪接体组装及激活机制揭示

科学网. 中国科学院院士：施一公