方福德. 医学分子生物学的发展历程和展望. 医学与哲学，1999，(1)：17-20

很早以前，遗传学家根据不同的性状提出了“基因”概念：“基因”是决定遗传性状的物质基础。但当时并不知道“基因”的化学本质。到了本世纪40年代，一位外科医生首次从化脓伤口的脓细胞中分离出具有生物活性的遗传物质——DNA，揭示了它的化学本质。DNA 是一个大约2米长的长链分子，被高度压缩在只有1、2个微米直径的细胞核中，显然其空间结构是独特的。DNA 双螺旋结构模型阐明了 DNA 的空间结构，赋予 DNA 结构所蕴含的功能和信息特征，改变了以往只从表现型层次上认识生命现象的局限，将研究深入到遗传型（基因型）层次，并开始构筑表型—基因型的相互关系谱。从此，开创了分子生物学新时代。现在让我们重温一下生命科学和医学在这个历史阶段的发展历程即可证明其带头学科的风范。

首先是遗传机理的破译。作为遗传分子基础的DNA 复制机制由于 DNA 双螺旋结构模型的创立而迎刃而解。而自然界普遍存在的复杂的遗传物质之间相互作用正是在此基础上逐渐被认识和阐明，如致癌病毒与宿主细胞遗传物质之间相互作用机制、感染性疾病来源和传播的机制、可移动遗传元件的发现，抗体多样性的遗传重组机制、早期胚胎发育的遗传控制机制等。这些发生在各种个例中的遗传控制作用，涉及生长、发育、分化、进化等基本的生物学过程，因而具有普遍性指导意义。难怪诺贝尔奖获得者杜伯克曾说出一句流芳百世的名言：DNA 是人类的真谛，这个世界上发生的一切都与之息息相关。

DNA 的真谛之一是生物分子特别是生物大分子的结构与功能的关系问题被作为永恒的科学命题。生命是物质的，也是分子的，特定的结构表现特定的功能。一级结构（即组成单元的线性排列顺序）是基本的结构，在此基础上形成二级、三级和四级空间结构。搞清 DNA 一级结构是很困难的事，原因是它太庞大、太复杂，但可对其中的局部区域或片段进行排列测定，双脱氧末端法和化学断裂法测定DNA 片段序列正是在这种历史背景下脱颖而出，自此人们才有可能真正认识和研究 DNA分子中某些结构细节。在积累了大量 DNA序列资料后，DNA结构特点显露端倪，原来 DNA分子中包含着多种多样适应生存需要的特征性序列结构，它们可以是重复序列，也可以是单一序列；可以是调节序列，也可以是功能序列；可以是可移动序列，也可以是稳定序列。DNA 序列中也存留着漫长进化历史的痕迹。

最令人感兴趣的是基因序列。基因是DNA分子中特定的片段。研究表明，一个有功能的基因必须具备完整的“结构基因”及调节结构基因表达的结构元件（调控序列），在人和其他真核生物中，基因是不连续的，此即著名的“断裂基因”概念。这一概念打破了人们习惯了的对基因结构“线性连续”的思维模式，为基因结构、基因信息贮存方式和基因表达调控的研究留下了广阔的思维空间，吹进了一股清新之风。稍后，以抗体多样性为切入点，发现了免疫球蛋白基因重排（拼接）原理，再一次给基因研究吹进了一股清新之风。据推测，人体产生抗体数量的极限为108 种，如此庞大的抗体队伍足以抵御和消灭侵入机体的任何“异己”分子（如细菌、病毒或外源性蛋白质分子等），筑起保障健康的防线，而这道防线只是通过免疫球蛋白基因多样性重排来操纵，这是多么奇妙的生命现象的基因原理！这一发现从基因结构变化的多样性揭示了功能的多样性，具有普遍的生物学意义，开阔了人们的视野。尽管机体内基因是一个庞大的群体，其结构和生物学作用又表现多样性，但就其发生、衍化和进化而言，并非杂乱无序。

晚近提出的基因“板块学说”认为，所有基因都被包罗于若干“板块”之中，在长期的进化过程中各“板块”形成了具有某些类型特点的基因家族，但“板块”在一定条件下是可以移动的，正像地壳“板块”可以移动那样。该学说从基因结构形成的源头为基因识别提供了理论依据。同时也从基因结构的衍化过程阐明其功能提供了新的途径。

基因研究的另外一股清新之风是核酸限制性内切酶的发现。这是一类能够识别 DNA 序列中特定位点的酶。在细菌中存在“修饰—限制”保护系统是早已知道的事实，究其原因，原来细菌 DNA 经过了特殊的修饰（相当于防伪标志），自身的限制性内切酶对其无作用，一旦侵入外源性 DNA，由于其没有特殊修饰，被菌体内的限制性内切酶所识别并被切割成碎片而丧失生物活性。限制性内切酶的发现提示在人为条件下对 DNA 片段或基因进行重组以研究结构—功能关系和改变特定遗传性质是可以做到的。由此，促进了70年代 DNA 重组技术的诞生，DNA 重组技术由于采用了工程菌和后处理的工程化，以及需要建立无性系实现重组 DNA 的多拷贝复制，通常也被称为“遗传工程”、“基因工程”和“分子克隆”技术。DNA 重组技术是继双螺旋结构模型之后的又一个里程碑式的科学发现，把生命科学和医学研究推向了另一个高峰，它的主要贡献表现在以下3个方面：一是为研究基因结构与功能提供了可操作的技术手段；二是促进了基因分离、鉴定和克隆工作的开展。自70年代以来，基因分离和克隆捷报频传，至今已被分离鉴定的基因达一万多个，其中与疾病相关的基因近千个；三是促进了基因产业的兴起和发展。基因工程产品在医药、卫生、保健和其他方面的应用越来越多，年产值已达百亿美元，正在逐渐成为名副其实的“朝阳工业”。可以说，在这里树立了科学与技术相结合及科研成果转化为生产力的典范。

基因研究的重要贡献之一是建立了表型与基因型的内在联系，在更高层次上指导医学科学的发展。

疾病是常见的表型，它既可体现在症状上，也可体现在相关基因产物的改变及由此所致的代谢过程改变。本世纪中叶，发现镰刀状细胞贫血症是由β珠蛋白基因中1个特定位点发生点突变而改变遗传密码的氨基酸所致，由此提出了“分子病”的疾病概念。

近年来，人们把“分子病”的概念又进一步深化，不仅注意生物分子的一级结构的改变与疾病发生的关系，还注意生物分子二级结构的改变与疾病发生的关系。

由于生物大分子的空间结构具有重要的生物学功能，近年来出现一门以研究生物大分子空间结构为主要内容的分支学科———结构生物学。它既研究单分子结构，也研究两个或多个同源或非同源分子相互作用时形成超分子复合物的空间结构。这类研究对于治疗药物的分子设计与模拟具有重要的指导意义。

大量研究表明，人体健康状况或疾病状态作为“表型”，直接或间接地与基因相关。疾病发生是基因作用和基因外作用的综合过程，致病因素通过一定途径作用于基因，尔后产生基因后代谢过程改变、组织细胞的病理改变甚而行为的改变。因此，疾病的基因机理是研究疾病发生发展的本质一环。这就是近年来“基因病”概念被广泛接受的原因所在。根据“基因病”概念，可将人类疾病分为三大类：即单基因病、多基因病和获得性基因病。单基因病目前已发现五、六千种，其主要病因是在一个基因位点上存在缺陷的等位基因。换言之，单基因病是由一个致病基因所引起。这样的致病基因可以表现为显性遗传致病，也可以表现为隐性遗传致病。如果致病基因位于性染色体上，则患病与否与性别有关。多基因病的发生涉及众多基因的改变，这些基因改变在致病过程中的作用可能近乎等同，即所谓“多因微效”，也可能有主有次，为主者即所谓“主效基因”或“疾病易感基因”。不论何种情况，上述各种基因之间可以发生相互作用（调节、补偿等），同时也受多种环境因素（如生活方式、习惯、饮食结构、年龄、自然环境和社会环境等等）的影响，因此这类疾病发生的基因机理是很复杂的，它已成为当前国际医学研究的前沿热点领域。人类的许多常见病和危害严重的疾病如高血压、冠心病、脑血管病、恶性肿瘤、糖尿病、风湿病、关节炎、哮喘病、精神及神经性疾病等等皆属多基因病。获得性基因病是由病原微生物感染所致，不会遗传，大多是病原微生物基因与人体基因相互作用的结果，如艾滋病、病毒性肝炎等即是。

但是，不论单基因病抑或多基因病，实际上都涉及到多种基因的相互作用，对比之下，在一段时期内科学界所遵循的“一种疾病——一种基因”的研究模式变成了零敲碎打的线性思维模式，脱离了活细胞中基因网络作用的客观情况。在这种历史背景下，“人类基因组计划”（Human Genome Project，HGP）以其崭新的思想境界和宏伟的气魄，走上了科学大舞台，成为本世纪最伟大的科学工程。众所周知，本世纪涌现三大科学工程，即上半叶的曼哈顿原子弹计划，中叶的人类登月计划和后半叶的人类基因组计划。HGP 是不同学术派别共同培育的全球性科学共同体。第一期称作“结构基因组学”的15年计划（1990～2005）的目标是：（1）建立、维持和扩充人类 DNA 顺序、遗传标志和基因位置、功能及其他有关信息的数据库。（2）绘制人类染色体图谱（遗传图谱）。（3）建立包括覆盖整个染色体的排序 DNA 克隆库在内的材料库。（4）发展分析 DNA 的新仪器设备。（5）发展分析 DNA 的技术。（6）对模式生物进行类似工作。（7）测定人类基因组 DNA 的全序列。（8）有关的社会学、伦理学、管理学和技术转让等问题的研究。就基因组科学本身而言，上述目标可归结为3张图：即遗传图、物理图和序列图。1993年，根据 HGP 的实际进展，增加了基因鉴定（识别）一项内容，相当于增加了一张“转录图”。在医学史上，格雷绘制的第一张人体解剖图奠定了近代医学的基础，HGP 所提供的4张图，代表了第2代人体解剖图，它揭示的是基因组所蕴含的人体奥秘，从而奠定了21世纪的医学和生命科学飞跃发展的基础。

HGP一旦完成，给医学和整个科学带来的好处将是不可估量的。首先是在概念上给我们正确的疾病基因观——整体作用观。其次，结构基因组学的研究成果将进一步推动“功能基因组学”和“蛋白质组学”等后续科学工程的开展，从而更好地对人类生理学、病理学、神经科学、发育生物学中一系列重要问题进行研究和阐释，对正常和异常状态进行比较，发展新的医疗技术和预防方法，加快人人享有最优良的医疗保健的进程，并最终为基因组遗传语言的破译奠定基础，而遗传语言的破译将直接牵动信息科学和其他相关科学领域发生一场深刻的科学变革。

DNA 真谛的另一部分，是显示遗传信息传递的规律。这一部分一直是遗传机理研究所致力的主要领域，同时也带动了生物信息研究的发展。DNA 双螺旋结构模型的创立为遗传信息传递的“中心法则”的提出奠定了基础，而“中心法则”一经提出，64种遗传密码的解读和逆向转录机制的发现就成为必然。至此，一幅遗传信息流向图已清晰地呈现在我们面前，它可简单地表示为：DNA↔RNA→蛋白质。

当进一步审视 DNA 所负载的遗传信息在活体内的传递是如何操作时，发现 DNA 特定遗传信息的传递是特定基因表达的过程，而这种过程受到一套严格的时空机制的调节控制，因此基因表达的调控是遗传信息控制的中心问题之一。在这一领域，有两项经典之作迄今仍被广为称颂。它们是享有盛名的半乳糖操纵子基因表达调控模型和作为第二信使的cAMP 作用原理的阐明。这两项经典之作的重要贡献不仅在于阐明了特定基因表达调控的复杂机理，还提示生物信息在遗传控制中的重要作用。近年来作为生物信息研究的热点——信号传导研究的异军突起即为明证，时至90年代，在这一领域又有两项研究成果（G 蛋白的发现和蛋白质可逆磷酸化作用）获得诺贝尔奖。许多事实已表明，信号传导在调控基因遗传信息表达的过程中起重要的作用，如果这种调控作用发生异常，有可能产生疾病，这样的疾病从本质上说，既是“基因病”，又是“信号病”或“信息病”，这一观念对于促进医学研究向广度和深度进军具有积极意义。生命过程是一个多层次、连续的整合过程，她的未来发展必将在下列领域中大放异彩：

（1）疾病发生发展的分子机理研究

对重大疾病的基因机理、蛋白质机理的研究将有重大突破，继之疾病诊断技术和治疗、预防策略将发生根本性改观。

（2）分子细胞生物学研究

细胞是一切生命活动结构和功能的基本单位。因此细胞生物学的研究应是全方位的，但概括起来要抓住两个基本点：一是基因与基因产物如何控制细胞的重要生命活动，如生长、分化、衰老等，在此涉及与信号传递的关系；二是基因产物与其他生物分子如何构建与装配成细胞的高度组织化的结构如染色体、细胞核、细胞器、生物膜、细胞骨架，并行使其有序的细胞生命活动。通过上述两方面的结合，可把医学分子生物学和细胞生物学连接起来。

（3）发育分子生物学研究

解决受精卵如何发育成结构和功能复杂的个体的分子控制机理将是医学中振奋人心的重大课题。分子生物学为解决这一难题提供了条件，并产生了发育分子生物学。发育分子生物学要解决的基本问题是基因如何按一定的时空关系选择性地表达而控制细胞的分化和个体发育。发育程序是通过相关基因系统间一系列相互作用而逐渐展开的，这是多基因在多层次上的联系和配合所形成的调控的结果。基因选择性表达的时间控制取决于定时的信号和生物学事件的刺激，而其空间控制取决于细胞所处的位置（环境）和细胞间的相互作用。形态发生可能由细胞间连接、识别、运动、生长的彼此配合来控制。发育分子生物学理论体系的建立将直接服务于生殖健康、人口控制和人口质量的提高。

（4）分子神经生物学研究

神经生物学研究神经系统（主要是脑）的结构和功能，其研究层次包括分子水平、神经网络水平、整体水平和行为水平。分子神经生物学是在分子水平研究神经系统的结构和功能，它的研究方向有：①阐明神经细胞的分化和神经系统的发育的分子机理。②阐明神经活动基本过程（如神经冲动、信息处理、神经调质和神经回路等）中离子通道、突触通讯、受体及信号传导的变化及其相关基因表达的变化。③阐明参与学习、记忆、行为过程的基因及其产物。④阐明一系列神经精神性疾病的分子基础，分离和鉴定其相关基因，为医疗和疾病预防服务。