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[转载]从“澳抗”到乙肝疫苗

已有 762 次阅读 2022-6-27 17:53 |个人分类:医学史话|系统分类:科普集锦|文章来源:转载

资料来源:中国药学会科技开发中心,2021年01月26日 16:54 

2020年11月12日,北京生命科学研究所资深研究员、清华大学生物医学交叉研究院教授李文辉博士因在推动乙肝科研和治疗方面作出的杰出贡献,荣获全球乙肝研究和治疗领域最高奖——巴鲁克布隆伯格奖。这是迄今为止,我国科学家首次获此殊荣。

听到乙肝,大家可能会想到我们都接种过的乙肝疫苗。但对于“澳抗”这个词,当下的一些年轻人可能比较陌生了。在本世纪六七十年代,如果一个人被告知“澳抗”阳性,则无异于一声惊雷,甚至意味着大祸临头,因为这表示他感染了乙肝病毒。

那么到底什么是“澳抗”呢?

惊喜,“澳抗”的发现

自从20世纪40年代发现血液能传播乙型肝炎后,医学家们就开始寻找引起乙肝的病原微生物,但是花了20多年的时间仍没有结果。1963年,巴鲁克·塞缪尔·布隆伯格(Baruch Samuel Blumberg)博士在筛选血样时偶然发现,一位血友病患者的血清可以与一位澳大利亚土著人的血清发生反应。于是他就把存在于后者血清中的这种神秘物质称为“澳大利亚抗原”(Australia antigen,简称“澳抗”)。在当时,澳抗的实际意义尚不得而知。通过进行更多的试验后,布隆伯格等人在1966年底发表论文,提出澳大利亚抗原与急性病毒性肝炎之间有密切关系,可能通过输血传染。由于这个发现,他与丹尼尔·卡尔顿·盖杜谢克一起获得了1976年的诺贝尔生理学或医学奖。

众所周知,肝炎是肝脏炎症的统称,可由病毒、细菌、化学毒物、酒精等多种致病因素所引起。病毒性肝炎对人类健康危害最大,目前已确定的肝炎病毒有五型,甲型和戊型主要表现为急性肝炎,乙型、丙型、丁型主要表现为慢性肝炎,并且可发展成肝硬化和肝癌。

澳大利亚抗原的发现为后来乙肝疫苗的发明奠定了基础,但当时的医学界并不知道这种抗原属于什么病毒。那时候的人们,甚至根本不知道甲肝和乙肝的区别。

将乙型肝炎从肝炎中区分出来的人是纽约大学医学院儿科系主任索尔·克鲁曼。1967年他通过对一个肝炎泛滥的精神病收容医院患者进行流行病学调查,发现肝炎患者有两种截然不同的临床流行病学特点,他将自己的研究成果写成了一篇具有里程碑意义的文章。这是人类第一次将甲肝和乙肝区分开来,为后来乙肝的研究打下了基础。

而将乙肝和澳大利亚抗原联系起来的,则是纽约输血中心的病毒学家艾尔弗雷德·普瑞斯。艾尔弗雷德·普瑞斯发现将含有澳抗的乙肝患者血液输给他人后,原本澳抗阴性的接受者血液中就可以检出澳抗,他据此认为澳大利亚抗原和乙肝病毒有关。这是人类第一次把澳大利亚抗原和乙肝联系起来。

现在我们知道,所谓的“澳抗”即是乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg),也就是我们通常所说乙肝“两对半”检测项目中的一种。当我们感染了乙肝病毒以后,血液中乙型肝炎病毒表面抗原就会出现阳性,反过来也可以说,澳抗阳性也就意味着我们已经感染了乙肝病毒。

中国曾经是个乙肝大国,乙肝病毒在中国的流行程度曾经令人触目惊心。根据1992年国家组织的调查结果显示,中国的乙肝病毒携带者近1.3亿人,也就是每10个人中就有一个乙肝病毒携带者。感染病毒的年龄越早,转化为慢性乙肝的可能性就越大。婴儿慢性乙肝患者中,有15%~25%会在成年时死于乙肝导致的肝硬化和肝癌。

突破,血源性乙型肝炎病毒疫苗的诞生

巴鲁克·塞缪尔·布隆伯格和同事提出了用澳大利亚抗原,而不是整个病毒做疫苗的全新设想。默克研究所的研究人员认为这个想法对疫苗的制备有重要意义,并于1971年从巴鲁克·塞缪尔·布隆伯格所在的研究机构获得许可,开始了乙肝疫苗的应用研究。经过多年大量的研究和测试,终于成功地从血液中提纯乙肝表面抗原并制备成乙肝疫苗,该疫苗能提供高于90%的乙肝免疫力。疫苗研制出来了,却不被批准进行临床试验。原因很简单:疫苗是从乙肝感染者血液中提取的,虽然其检测结果非常满意,但美国食品药品管理局(FDA)仍然对其安全性深为担忧,担心有传播乙肝病毒乃至艾滋病病毒的危险。于是研究人员选择从自己亲人和公司内部员工身上进行试验。试验证明疫苗是安全有效的。这样的结果最终说服了FDA,得到了进行临床试验的批准。此后进行的大样本试验证实:疫苗可以将乙肝感染率降低75%。1981年,饱经磨难的乙肝疫苗终于获得FDA的上市批准。这是人类历史上第一种商业化的乙肝疫苗,也是人类对抗乙肝的一次革命性突破。

应该说中国的乙肝疫苗研究与美国、日本几乎是同步进行的。1975年,当美国科学家率先在杂志上发布采自乙肝病毒感染者的血液可制作血源乙肝疫苗的信息后,中国科学家也很快明白了其中的原理:用高速离心提纯血液中的乙肝病毒之后再灭活,就能得到使人产生抗体的血源疫苗。通过此方法,中国科学家在实验室制造出了实验用乙肝疫苗。

在我国第六个五年计划期间,国家科委设立了一个科研课题—乙型肝炎血源疫苗研究及中试,由当时的北京生物制品研究所和中国药品生物制品检定所承担。经过近5年的研究,于1985年底建立了一整套乙型肝炎血源疫苗制造和质量控制的方案并进行了大规模生产。当时的卫生部立即组织全国具有疫苗生产资格的6个生产单位(北京、上海、长春、武汉、成都和兰州生物制品研究所)进行“大会战”。很快在全国形成了乙肝疫苗的生产高潮。乙肝疫苗也在各个生研所成为拳头产品,有些单位乙肝疫苗的产值甚至占全所总产值的80%,血源性乙肝疫苗也很快在全国推广。1992年起,我国将乙肝疫苗接种纳入免疫管理计划。

革新,转基因乙型肝炎病毒疫苗

尽管乙肝血源疫苗被研制出来了,但因原料有限其产量受到了很大限制。于是世界上的科学家就试图寻找更好的办法来制造乙肝疫苗。随着对乙肝病毒分子生物学的研究深入,乙肝表面抗原蛋白基因被发现了。于是他们就试图用基因工程的办法来制造乙肝表面蛋白。首先他们将乙肝表面抗原蛋白基因克隆到大肠杆菌进行表达,发现表达出来的蛋白没有乙肝表面抗原的活性,他们又用另外几个细菌系统进行实验均没有成功。后来他们发现,乙肝表面抗原蛋白必须在表达过程中同时进行糖化才有活性,而大肠杆菌等原核生物是不可能生产出糖化蛋白质的。恰在这时,美国西雅图华盛顿大学的Benjamin Hall等人在《自然》周刊上发表一篇论文,描述了他们发明的一个用酵母生产人类蛋白的模型系统。酵母为真核生物,它可能表达糖化蛋白。于是美国默克公司的研究人员与Hall等人合作,成功地用酵母DNA重组做出人类乙肝表面抗原蛋白。默克公司从此改用酵母DNA重组技术大批量生产乙肝疫苗,并于1986年获得FDA批准而投入市场。

1994年,默克公司总裁、首席执行官瓦杰洛斯同意将乙肝疫苗技术以700万美元的价格转让给中国。1997年,利用酵母菌生产的转基因乙肝疫苗被中国政府正式批准生产。

中国投入大量资金,开始大规模免费接种和补种乙肝疫苗。自2002年起,乙肝疫苗被纳入儿童计划免疫以切断母婴传播,并取得了举世瞩目的巨大成功:1987年,中国5岁以下儿童的乙肝感染率为10.1%,到2006年,这一数字被降到1%以下,超过2亿儿童得到乙肝疫苗的保护;通过全面免费的乙肝疫苗接种,1992年至2009年,全国有9200万人得以免受乙肝病毒感染,减少慢性乙肝病毒感染2400万人,减少肝硬化、肝癌等引起的死亡430万人。而如果没有乙肝疫苗的大规模接种,中国每年将因肝硬化肝癌多死亡25万人。

从澳抗发现到第一代乙肝疫苗,用了17年,到第二代乙肝疫苗则用了23年时间。疫苗在保障人类生命健康方面一直发挥着重要的作用,尤其是面对今年的新冠疫情,疫苗一直被认为是人类战胜新冠的终极武器。近来新型冠状病毒疫苗不断传来好消息,我国的新冠疫苗被批准紧急使用已注射了数万人。国外的mRNA新冠疫苗三期临床中期评估效果良好,新冠疫苗若能在今年底或明年初被批准正式使用,则将创造人类疫苗发展史上的一个奇迹!



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