资料来源：八点健闻，2022-02-08 08:41

急于自证“清白”的中药注射剂遭泼冷水。

2022年1月11日，国家药监局宣布，经过上市后再评价，决定注销中药注射剂莲必治。这也是2017年中国宣布注射剂上市后再评价计划以来，首个因这一理由退市的产品。

这距离2005年国家药监局首次提示其造成肾功能损害等不良反应问题并勒令其修订说明书，已经过去了17年。

为了自证清白，企业做了很多努力。2018年3月底，九旭药业的莲必治注射液进入有效性和安全性的随机、双盲、多中心临床试验，为此企业还在官网发文表示祝贺。

根据这篇报喜的文章，十几年来，九旭药业在莲必治的生产工艺上投入了大量人力物力，开展临床试验的专家和机构都是国内知名的。

从当时的视角来看，最终退市的结果，是企业和专家都始料未及的。

不做上市后再评价不能自证清白，产品重点监控，踢出医保市场萎缩，是死路一条；做了上市后再评价不能免死，一旦结果不好，只会加速退市。

此次莲必治因上市后再评价退市，被认为是悬在中药注射剂大规模退市的开篇。而从现实角度看，这件事也揭开了中药注射剂十几年都走不出的困局。

自上世纪40年代太行山上诞生了第一个中药注射剂——柴胡注射液始，中药注射剂在近80年的发展中，经历了从火热到争议，再到垂死挣扎大起大落。他们何以至此？还有翻身的机会吗？

早已注定的命运

中药注射剂今天的困局，早在十几年前，就已经注定了。

本次退市的莲必治注射液的主要成分是亚硫酸氢钠穿心莲内酯，主要用于细菌性痢疾、肺炎、急性扁桃体炎的治疗，有肌注和静脉滴注两种。

据临床医生介绍，这款药使用已经较少。

2005年4月，国家药监局公布的第8期不良反应监测通报，提示了这一产品的急性肾功能损害风险。

针对监测结果，2006年11月份，国家药监局要求莲必治修订说明书。而实际上，据知情人士透露，当时已有直接退市的建议，但并未被采纳。

莲必治这场风波，因为发生在另一种中药注射剂遭“封杀”的的背景下，成了不显眼的底色。而这件事也为今天中药注射剂的困境埋下了伏笔。

莲必治肾毒性问题公布后10个月，也就是2006年2月，浙江金华市一名4岁的女童因呼吸道感染在医院静脉滴注鱼腥草注射液，过程中就出现了抽搐、昏迷，虽然经抢救脱离了危险，还是昏迷了3个月之久。

紧接着2006年5月27日，同样的悲剧在湖北武汉上演，涉事的3岁女童滴注鱼腥草注射液过程中出现了过敏性休克，并死亡。

三天后（6月1日），国家药监部门宣布，在全国范围内暂停鱼腥草等7个中药注射剂的临床使用，暂停受理和审批这7个注射剂的各类注册申请。

根据国家药监部门当时公布的监测数据，1988年到2006年4月13日，全国报告的与鱼腥草类注射剂有关的不良应有5000多例，其中严重的不良反应222例，死亡35例。

中药注射剂诞生于缺医少药的年代，上一世纪70年代在全国范围内掀起了研发热潮，“当时甚至公社卫生院都在研发中药注射剂。”有中药领域研究专家告诉八点健闻。

据福建中医药大学药学院何怡静、李孝栋统计，批准中药注射剂文号最多的一年，一共批准1154个文号，自从1999年到2007年批准或换发的批准文号总量达到1290个。品种超过700个，涉及企业400多家。

2003年抗击“非典”疫情期间，原卫生部还着重推荐了鱼腥草注射液等8种中药注射液。

根据美迪信对全国21个省市，1412家各级医院采样分析测算，2005年1至10月份，医院使用的主流中成药产品中，排名前20的产品，有16个是注射剂，占比80%，销售额过亿的品种一共8个，6个是注射剂。

前瞻产业研究院报告显示，1999年到2005年，全国中药注射剂市场平均增长率达到30%。

似乎就在一夜之间，中药注射剂已经从中药界“新贵”，变成了“洪水猛兽”，甚至连中药也受到了波及。据中国医院院长杂志报道，公众连药食同源的鱼腥草都不敢吃了。中国著名药学家周超凡和孙忠实还专门予以辟谣。

随后几年又陆续出现双黄连、茵栀黄、刺五加、红花、喜炎平等大品种严重不良反应事件，甚至致人死亡事件曝光。

“该退出市场的就要退出”，甚至彻底清退中药注射剂的呼声不绝于耳。

尽管后来，中药注射剂并没有真的退市，但是这一事件和监测数据，都使公众和行业人士清晰地认识到，中药并不意味着安全、没有副作用。中药注射剂这一临床常用剂型、中药现代化的“新贵”，安全有效性并未得到充分研究证实。

“它（不良反应）就像是贴在中药注射剂上面的一张撕不去的标签。”北京医院原药剂科主任药师傅得兴早年接受《首都医药》采访时指出。

而由此产生的巨大压力，也使得医院、医生，甚至监管部门在对待中药注射剂问题慎之又慎。

产业衰落的种子就此埋下。

带“病”狂奔

虽然连续遭遇重创，2009年还推出了上市后再评价，但是中药注射剂非但没有衰退，产业还进入了一个快速增长的阶段。据前瞻产业研究数据，2008年至2012年的5年间，中药注射剂年复合增长率约为21%，高于整个药品市场18.23%的增长速度。

另据米内网统计， 2016年中药注射剂市场规模达到了1048亿元。远超行业预期的600亿元。

部分产品如丹红、血塞通、血栓通注射剂等心脑血管用药，巅峰时期单品种年销售额超过了80亿元。以中药注射剂大品种为主打产品的上市公司不在少数。

有临床医生向八点健闻指出，在特定历史时期，包括中药注射剂在内的中药制剂，中药和西药两个系统，两个思维方式，“按照西药的标准观察，中药制剂可能不太科学、没有系统深入的专业数据”，但是还是解决了一些问题，也达到了倡导传统、维护就业、低成本支付等各种诉求，是一种现实的妥协。

作为一个蒸蒸日日上的行业，中药注射剂确实市场大、产业链涉及企业、人员都很多。

仅仅是被按下暂停键的7个含鱼腥草注射液市场规模就达到85亿元，涉及195家企业，约4万名员工。如果延伸到整个产业链，规模可以达到百亿级别，还将波及10万药农，预估损失至少20亿元。

2006年至2010年，中国经济正处在融入全球化浪潮的关键时期。中药注射剂作为中药现代化的代表，也被认为是中药走出国门，与世界接轨的利器。

国家药监局宣布推行中药注射剂上市后再评价，不符合要求的产品退出，引起了行业很大反响。甚至有学者认为是外资企业看到中药注射剂产业的潜在优势，蓄意造势打压。

这些都让监管的大刀很难直接落下。后来推出的一系列提高中药注射剂门槛的措施，如：2007年的更高标准、2009年的上市后再评价，也都没有真正推行开。

而在临床使用中，注射剂因为起效快等优势，也受到了患者的普遍欢迎，很多患者还养成了定期输注中药注射剂的习惯，特别是心脑血管疾病。“经常有老年人来要求输注中药注射剂，疏通血管。”有临床医生无奈地告诉八点健闻。

从药监部门的监测数据看，2013年、2014年其不良反应事件报告数量都是明显高于整体水平，中药注射剂用药安全问题一直受到重点关注。

“很难说中药注射剂整体水平是否改善，销售额增长主要是市场原因。”有行业资深人士告诉八点健闻。

事实上，21世纪初到2016年也正是中国医药市场快速发展的黄金时期。

借助医保支付、基药目录等新政带来的利好，以及中国医药市场规模急速扩张的大势，在中国公立医院万亿市场中，中药注射剂继续带“病”狂奔了10年，快速成长为一股不可忽视的力量。

直到2017年9月，原国家食药监管总局又一次出手，叫停红花注射液、喜炎平注射液，原因也是发生了严重不良反应事件。

随后中办国办发文重提“注射剂上市后再评价”，针对中药注射剂，有国家药监部门负责人除了安全性，进一步强调，首先要评价有效性。

中药注射剂市场首次出现了负增长。

困兽之斗

2017年以来，整个产业进入衰退期，中药注射剂品种数降到了130多个，绝大多数产品已经淘汰。

中国药品监管升级，从强调事前监管转向侧重事中事后监管、全生命周期监管，处罚力度也大幅升级，研究的深入，说明书修订推进，中药注射剂使用更加规范，适用范围也在缩小。

已经有昔日大品种受重点监控、踢出医保目录的影响，销售额急剧下滑，直至主动申请注销文号。

中药注射剂要想保住市场必须证明自己。

中药注射剂诞生在缺医少药的特殊年代，所以存在盲目性开发、工艺不完善、标准低等问题，没有严格的上市前研究等问题。

这种情况不是中药注射剂专属，大量化药仿制药也面临同样的问题。一致性评价给了很多仿制药重新获得“合法身份”的机会，上市后再评价曾被寄予厚望。

2009年1月，原国家食药监管局发布通知，宣布全面启动中药注射剂上市后再评价。根据这份通知，中药注射剂将接受全面“审判”，从处方到生产到临床使用的不良反应等情况，都在参考之列，“该撤销标准的，坚决予以撤销”。

双黄连注射剂、参麦注射剂首批接受考验。此后的十几年里，药品不良反应监测报告中，中药注射剂都是重点监控对象，信誉受损的中药企业从未停止为中药注射剂正名的努力。

根据时代周报此前专访步长制药赵超，该公司在2014年前后，已经按照上一轮再评价指导原则完成了3万多例安全性评价研究。赵超就曾多次公开表示，希望通过注射剂再评价来探索中药注射剂的临床价值。

神威药业也先后针对清开灵注射液、参麦注射液等品种进行了3万多例安全性真实世界研究工作。“我们是大力支持和积极期盼的，只有这样才是对质量可靠、疗效确定药品的支持和鼓励发展。”神威药业党委副书记于伟哉告诉八点健闻。

“我们按照中药注射剂再评价要求不断进行质量提升工作，在物质基础研究、药效作用机制研究及临床研究等方面持续进行深入研究。”天津天士力之骄药业有限公司总经理鞠爱春告诉八点健闻，“一个好的产品，我们更需要把它们的安全性及有效性说清楚。”

抱有同样想法的企业不在少数，上海绿谷、康莱特、中恒集团、长白山制药等，都有相应项目启动。上市后再评价不止是临床研究，还有工艺、设备上的升级、改造。据界面等媒体报道，有企业为提升产线花费5到6亿元。

投入大量人力物力之后，企业发现最初的目标难以实现——中药注射剂做了多年上市后再评价，药监部门却始终没有给出明确的肯定。“国家层面一直未给予结果评定或分层政策支持。”于伟哉告诉八点健闻。

2019年全国两会期间，全国人大代表肖伟也提出，要加快推进中药注射剂安全性再评价。他提到，再评价因为种种原因进展缓慢，企业研究成果无法得到认同，已经导致中药注射剂劣币驱逐良币，加上控费、药占比等政策，中药注射剂在准入、临床使用中，遭遇到了极不公平的对待。

一位中药注射剂的生产厂家表示，国家不建立一个具有公信力的“尺子”，这对中药注射剂非常不利。“现在大家一直用原有的质疑的眼光看待中药注射剂。”

中药注射剂似乎陷入了一个困局——不做再评价，等死；投入人力物力做了评价，也不一定能免死。

正因为此，在僵持中，除了少数做困兽斗的企业，没有行动的企业也不在少数。

一位业内专家向八点健闻指出，即便是现在，很多企业在上市再评价方面还有犹豫。一方面是再评价还没有一个最终的方案出台；另一方面，如果产品不赚钱，企业宁愿卖保健品了。

为野蛮生长买单

过去10年里，中药注射剂在安全有效性问题没有定论的情况下，受到了医保支付限制、临床重点监控，2019年以来的地方集采中，出现过对其压价、不带量的试点，在较为激进的省份，已有医保甲类中药注射剂医保不予支付的先例。这些直接影响了中药注射剂的市场。

更糟糕的是，中药注射剂严重不良反应事件频频爆发，中药注射剂已经变成了敏感词，只要医患纠纷、患者死亡等事件中，涉及到了中药注射剂，甚至是中药注射剂生产企业卷入行贿事件，中药注射剂不良反应问题都会被旧事重提，医院、医生也会面临巨大的舆论压力。

“西药也会有不良反应，但是中药注射剂一出现问题，言论矛盾比较大。”有临床医生告诉八点健闻，所以很多大三甲医院就不用了，到2015年、2016年，很多医院已经非必要不使用中药注射剂了。

目前仍在医保目录中、在临床使用的中药注射剂品种只有40多种。从产品销售额上看，产业重心已经从抗感染向心脑血管、抗肿瘤领域转移。

不可否认，中药注射剂的情况更复杂，核心的一点是它们的成分复杂——列入国家标准的109个中药注射剂中，由三味以上药材组成的57个，其中6种组成药材超过了7种，这使得批与批之间质量一致性难以实现。复杂的、未彻底了解的成分，在联合其他药物使用时，也更容易发生不良反应。

目前对中药制剂的复杂成分仍然没有研究清楚，但是在基础研究领域，关于提升工艺、质量控制的研究一直在推进中。

药品不良反应本身不可完全避免，很多药品或多或少存在一定的不良反应，关键是要做到风险可控。中国中医药研究所中药注射剂安全性研究中心主任梁爱华自从2006年以来一直致力于中药注射剂安全性再评价研究，试图寻找到解决方案。

她向八点健闻介绍说，中药注射剂的主要不良反应是类过敏反应，其发生可能与人、药和使用相关。“比如，降低药物浓度和输液速度可降低发生类过敏的风险。” 梁爱华的研究团队建立了一套类过敏检测、致敏物质筛选方法。一方面可以用于企业的产品检测，以帮助控制产品的类过敏风险。另一方面，针对注射剂本身查找出致敏物质，进行针对性的致敏物质控制。此外，通过研究类过敏机制，找到防治方法。总之，有针对性地提出方案、解决问题。无论问题出在患者，还是生产、使用哪个环节。

浙江大学现代中药研究所常务副所长、泽达易盛(天津)科技股份有限公司董事、首席科学家刘雪松也向八点健闻表示，在中药物质基础和工艺优化研究基础上，已经开发出了针对中药注射剂生产过程质量控制的系列技术和先进制药装备，在杂质等问题上已经有所突破。

2007年12月6日国家药监局发布的《中药、天然药物注射剂基本技术要求》，中药注射剂门槛大大抬高。“如果严格按照这个标准执行，一大部分中药注射剂都只能退市。”有业内人士告诉八点健闻。

2011年国家药监局一口气发布了7个中药注射剂上市后再评价技术指导文件。

对于中药注射剂上市后再评价，越来越多行业人士认识到是势在必行的，如同化药一致性评价，都需要有最终评价结论。鞠爱春认为，中药现代化需要有价值的中药注射剂，需要政府、行业协会及企业共同进行中药注射剂上市后产品风险效益再评价。同时，国家对中药注射剂再评价方法的开发，需要企业与行业协会及国家相关部门共同努力，这样才能为患者提供质量更高的产品，创造更好的社会效益，满足临床需求。

对于剂型，梁爱华认为，“如果在临床上有需求，能解决临床问题，就有存在的必要。”

中药复方制剂现代化浙江省工程研究中心主任、浙江省中医药学会中药制剂分会主委石森林也向八点健闻表示，受现行法律法规的限制，老产品很难在工艺上有质的突破，“审批与监管要求严格是应该的，但是不应该一刀切，而应基于科学合理的上市后再评价，实现优胜劣汰。国家鼓励中药创新药研发，只要可以满足临床需求，效益高于风险，中药注射剂仍然是不错的选择。”

针对中药注射剂上市后再评价可能出现的结果，他认为，对于安全有效性低的中药注射剂，早点明确，早点退市未尝不是好事。“如果在临床上导致大规模严重不良反应事件，结果一定更糟糕。”而再评价本身也不见得非要得到药监部门的认可。最重要是，充分的研究可令企业对产品更有信心。

中国药科大学国家执业药师发展研究中心副主任康震也向八点健闻表示，没有明确适应症，且不良反应多的注射剂肯定要被淘汰出局，但是中药注射剂是不是要“一棒子打死”，还是有待商榷。

毫无疑问，中医药产业的规范程度越来越高了，但是，被野蛮生长损害的信心，又要多久才能够恢复？

本文首发于微信公众号“八点健闻”（ID：HealthInsight）

撰稿：陈广晶、李琳

责编：徐卓君