资料来源：研发客2021年11月5日星期五

等到哪一天，制药圈的领军人物，不再热衷每年的诺奖发布，而是能及时捕捉原始科学论文，中国人的首创新药（FIC）差不多就有戏了。

作者简介：梁贵柏曾在默沙东新药研究院工作多年，潜心钻研药物化学，颇有建树。几年前回国加入药明康德，从事业务开发、项目管理和驻美运营。梁博士是《新药的故事》一书的作者。他以长期的积累、独特的视角和生动的文字，通过《老梁说药》栏目讲述新药研发“背后的故事”，令人耳目一新，脑洞大开。梁贵柏博士目前是偕怡制药联合创始人兼首席科学家，欢迎读者通过邮箱gbliang55@hotmail.com与梁博士联系。

每年诺贝尔奖的热乎劲来得快，去得也快。2021年的奖项一公布，很多人应该已把2020年的获奖科学家和获奖科研成果忘掉了。不信你问一下自己：2020年的医学奖是谁？啥成果？2019年呢？……

有读者问：怎么没见您赶诺奖新闻的时髦？上次介绍的PCR方法（1993年诺奖）都已经过去快30年了！今年能不能赶一下时髦，写一篇有关诺奖的短文？

老梁：首先，科学诺奖能有如此权威的地位，最最主要的就是经得起时间的考验。30年过去了，获奖的PCR不但没有被遗忘，反而在生命科学的各领域发挥着越来越重要的作用。诺奖评委们能做到这一点，没有别的窍门，就一个“等”字诀。今年医学奖是温度与压力感应受体的发现，而这两项发现的原始科学论文分别发表于1997年[1]和2002年[2]，诺奖的评委们一等就是20年！

既然诺奖的评委们不赶时髦，老梁也不赶，等热乎劲过去了再说。

锦上添花的诺奖

在中国的生物医药圈，有不少人把诺奖（主要是医学奖和化学奖）看成制药行业的“风向标”，这其实并不是那么靠谱。
肿瘤的免疫逃逸机理于1990年代发现，根据这一原理开发的O药和K药在2014年就获批上市，成为重磅大药，但这一成果却要到2018年才获得诺贝尔生理学或医学奖；再比如，丙型肝炎的突破性研究成果早在1970年代就开始发表了，根据这些成果研发出来的抗丙肝神药索非布韦也在2013年上市了，而且还创下了小分子药物年售的新纪录，但获得诺奖却要等到2020年。

美国科学家大卫·朱利叶斯（David Julius）和阿登·帕塔普蒂安（Ardem Patapoutian）获得2021诺贝尔医学或生理学奖。（图片来源：https://www.nobelprize.org/）
这些重要科研成果获得诺奖不过是锦上添花，却早就失去了“风向标”的指导意义。同样的道理，如果你到最近才听说辣椒素（capsaicin）和辣椒素受体（capsaicin receptor），那么，也许要反省一下自己对生命科学前沿的跟踪还存在哪些“盲区”。

1997年，当发现辣椒素受体的科学论文发表的时候，我入行不久。当时很多制药公司——从跨国巨头默沙东、诺华和葛兰素到许多初创公司，都在研究“辣椒素受体拮抗剂”，并试图开发镇痛药物。

虽然在临床前研究中，辣椒素受体拮抗剂显示了逆转炎症和减轻神经性疼痛的效果，但进入临床研究之后，一系列问题出现了。其中一个很常见的副作用是发热。曾有参与Ⅰ期临床试验的健康受试者服用了某个辣椒素受体拮抗剂试验药物之后高烧超过40°C，导致了临床试验被叫停。回过去想想挺有意思：人人都知道吃辣椒（含辣椒素）会发热，但是没想到服用“抗辣椒（拮抗剂）”竟然也会发热？

顺便说一句，刚开始学英语的时候不理解为什么英语里“热“和”辣“是同一个词（hot）。随着时间的推移，感觉好像有道理，热可以使你满头大汗，辣同样也可以使你满头大汗。现在我们知道辣和热的信号其实是由同一个感应受体接受的，居然还有了科学根据！

雪中送炭的辣椒

我想，你可能还关心当年那些辣椒素受体拮抗剂项目后来都怎么样了。如果你是因为今年的诺奖才知道辣椒素的，那么结果你也应该猜到了。
后来通过进一步研究，有些公司找到了区分镇痛与发烧的不同路径，发现了在动物模型中可以镇痛，但是不会引起发烧的第二代辣椒素受体拮抗剂。但在临床试验中，它们又出现了各种新问题，到目前为止也还未获得此类拮抗剂安全有效的临床概念验证。[3]

虽然基本上放弃了辣椒素受体拮抗剂的研发，但我们是不会放弃辣椒的，红遍全球的川湘菜馆就是有一个有力的佐证。

人类吃辣椒的历史很长，对于这种欲罢不能的辛辣味的来源当然也很感兴趣，所以辣椒素早在1846年就被提取出来了，其化学结构于1919年确定，人工合成在1930年也完成了。先人们早就发现，摄入辣椒素可以体验到愉悦甚至欣快的效果，后来有人将此归因于疼痛刺激内啡肽的释放，可能作为局部镇痛剂有效。
因为辣椒素是一种无味的（嗯？）脂溶性化合物，可通过皮肤迅速吸收，因此有人把辣椒素做成了外用的软膏，抹在皮肤上可以缓解与糖尿病神经病变和慢性肌肉骨骼疼痛等相关的疼痛。[4]

冬天，在“老寒腿”的膝盖上抹点辣椒油（医用软膏当然更好），透皮之后就会发热，不但能促进血液循环，还有镇痛的效果呢。

从热衷诺奖到关注创新

中国制药圈里一直有人在讨论：为什么中国很少有人做“FIC（First in Class）”？原因肯定有很多，除了对一些全新靶点的判断力还不够之外，对生命科学最前沿突破的跟踪还存在“盲区”应该也是一个重要的原因吧。等到哪一天制药圈子里的人，至少领军人物，不再热衷每年的诺奖发布，而是能及时捕捉到1997年和2002年那两篇原始科学论文了，中国人的FIC差不多就有戏了。

2021年10月于新泽西

参考来源

[1] Caterina M. J, Schumacher M. A, Tominaga M, Rosen T. A, Levine J. D, Julius D, The capsaicin receptor: a heat-activated ion channel in the pain pathway. Nature, 1997, 389, 816-824.

[2] Peier A. M, Moqrich A, Hergarden A. C, Reeve A. J, Andersson D. A, Story G. M, Earley T. J, Dragoni I, McIntyre P, Bevan S, Patapoutian A, A TRP channel that senses cold stimuli and menthol, Cell, 2002, 108, 705-715.

[3] Khairatkar-Joshi, N, Szallasi, A, TRPV1 antagonists: the challenges for therapeutic targeting. Trends in Molecular Medicine, 2009, 15(1), 14–22.

[4] Hayman M, Kam P.C.A, Capsaicin: A review of its pharmacology and clinical applications. Current Anaesthesia & Critical Care, 2008, 19, 338-343.