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单细胞生物学:能否实现精准医学的承诺?

已有 715 次阅读 2024-4-24 10:40 |个人分类:单细胞生物学|系统分类:科普集锦

单细胞生物学能否实现精准医学的承诺?

 

Cormac Sheridan 著  李升伟 译

 

生物学的革命正在悄然进行,单细胞工具推动了下一波药物发现的浪潮,并有望为个体提供匹配的治疗方法。

Cellarity 公司基于单细胞的药物发现方法是最近与诺和诺德公司达成的一项协议的核心,该协议旨在开发治疗与代谢功能障碍相关的慢性脂肪肝疾病的新药。希望这种从分子靶点转向识别潜在细胞功能障碍的转变将为该疾病的生物学提供深入的见解,进而改进治疗方法。正如显微镜在 17 世纪促进了微生物学的发展一样,高分辨率单细胞方法正在开辟全新的生物学前景。

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图注:具有单细胞组学的骨癌细胞可以揭示与人的肿瘤类型相匹配的治疗方法。 图片来源:科学图片库/Alamy Stock Photo

 

单细胞方法已经融入基础研究中,为议程设定研究计划提供动力,例如最近发布的人类大脑地图和人类细胞图谱,后者是一项绘制人体每个细胞图谱的全球倡议。但单细胞组学和成像技术并不局限于基础研究。由于单细胞分析在检测生物信号方面具有极高的灵敏度,因此它的潜力也可能扩展到医学的大量领域。目前,单细胞分析还远未达到常规临床实践,但一些开创性的研究指出了它在实现精准医学尚未实现的目标方面的潜力,即准确地将个体患者与他们所接受并且最有可能受益的治疗相匹配。“我想说,从临床角度来看,我们还处于非常早期的阶段,”澳大利亚达令赫斯特加文医学研究所的约瑟夫·鲍威尔 (Joseph Powell) 说。 

细胞在 1830 年代被认为是生命的基本结构和功能单位,之后近 200 年来一直是生物学研究的中心焦点。但直到最近,基因组、表观基因组、蛋白质组和其他组学分析只能对大量分离的细胞进行。所得数据提供了给定生物样本的平均视图,但掩盖了稀有细胞、不常表达的转录本和低浓度的代谢物。 

过去二十年,新一代测序的广泛采用开创了当今的单细胞生物学时代。剑桥大学和 Applied Biosystems公司(现为 Thermo Fisher Scientific 公司的一部分)的一组科学家于 2009 年发表了对单个小鼠卵裂球的全转录组分析,通常被认为代表了单细胞转录组学行动的第一个“单细胞”一词在这种情况下按字面意思应用:研究小组使用微量移液技术来处理单个细胞,这些细胞在早期胚胎发育过程中的数量非常少。

但单细胞生物学的全部价值在于能够大规模地对单个细胞进行并行分析。这依赖于基于微流体和细胞计数技术的自动化细胞处理平台,再加上用于管理和解释数据的强大计算平台

单细胞技术从研究实验室到临床的迁移仍然需要测试开发人员建立证据基础来支持他们的诊断或预后诉求。这项努力仍处于早期阶段。例如,Mission Bio 公司最近推出了一种单细胞测定法,用检测急性髓系白血病患者中可测量的残留疾病。它评估欧洲 LeukemiaNet指南和最近一项学术研究中定义的一组 40 个基因和 19 个蛋白质标记物,表明在区分残留白血病细胞与白血病前期细胞或骨髓前体细胞方面,它可能比当前方法(基于多色流式细胞术)灵敏十倍。但它仍然是一种转化研究工具,因为它尚未被验证和批准作为一种临床诊断方法

考虑到这一目标,该公司明确选择测量 DNA 而不是 RNA该公司(Mission Bio的首席医疗官托德·德鲁利(Todd Druley表示:“对 RNA 进行下一代测序从未被任何监管机构批准作为 IVD(体外诊断)之用” 他说,虽然 RNA DNA 更容易分离和使用,但它在表达上的不稳定性和变异性——无论是在人与人之间还是在细胞与细胞之间——使得它对于临床诊断来说不太可靠。“在两个地方得到相同的答案真的很难,”他说。

单细胞空间转录组学进一步提高了分析分辨率。它使研究人员能够精确定位组织样本中不同细胞类型的位置,同时还可以识别它们的基因表达谱。两种主要方法涉及测序方法(在含有条形码 DNA 引物的像素化表面上分析组织切片)或基于成像的方法(涉及荧光原位杂交或原位测序)。

单细胞空间分析为仪器制造商 10x Genomics公司带来了强劲增长,该公司在产品推出后的八个月内就售出了 100 Xenium 系统。这些分析仪为用户提供了丰富详细的可视化组织切片“你本质上是在看一张图像,”该公司首席战略官兼联合创始人本·欣德森 (Ben Hindson) 说道。但这是一张包含大量相关生物数据的图像,只需点击鼠标即可调出——它类似于原始组织的虚拟重建。10x Genomics公司科学家最近报告称,他们使用该系统对乳腺癌肿瘤微环境进行了高分辨率绘图,这为从导管原位癌到浸润性癌的癌症进展提供了生物学见解。

单细胞分析也不限于组学分析物。英国牛津的Exscientia公司正在大力支持另一项基础技术:高通量单细胞成像。当与机器学习相结合时,它可以对离体暴露于药物的细胞的状态产生重要的见解。这种药物发现方法本质上是公正的——它不需要事先了解癌症的基因组图谱来推荐特定的行动方案,而是依赖于人工智能驱动的细胞暴露后的图像分析。该公司通过 2021 年收购总部位于维也纳的 Allcyte公司获得了该技术。

该平台的原型已经在一项名为EXALT-1的前瞻性学术研究中展示了其在指导治疗选择方面的潜力,应用于患有晚期血液癌症的患者。143 名患者中的 76 名从他们的肿瘤中分离出细胞,并在体外集体暴露于一组 139 种不同的药物。其中 56 名患者接受了这种“单细胞功能精准医学”方法建议的治疗;另外20名患者选择接受医生的选择。中位随访时间为 23.9 个月,单细胞药物匹配组的 56 名患者中有 30 名患者 (54%) 实现了无进展生存期,比之前的治疗延长了至少 1.3 倍。这在癌症治疗中是不寻常的——通常,治疗的成功率会随着后续治疗的进展而减弱。更重要的是,12 名患者被认为经历了异常反应,发现无进展生存时间比预期长三倍。“在我们的 EXALT-1 试验中,56 名患者中有 11 名仍处于缓解期,”奥地利维也纳医科大学的菲利普·斯塔伯(Philipp Staber说。“这些患者没有任何治疗选择。” 医生选择的患者并没有获得这样的生存获益,尽管鉴于试验中包括的癌症种类繁多,这两个组不能直接比较。

斯塔伯和他的团队现在正在招募患者参加第二项针对血液癌患者的前瞻性研究EXALT-2,比较了基因组筛查、单细胞功能精准医学和医生选择在指导治疗选择方面的效用。“在这里,我们正在研究三种决策策略。我们不会调查这些药物,”他说。瑞士巴塞尔的罗氏公司正在合作开展这项研究,该研究利用其FoundationOne血红素测试来提供患者癌症的基因组图谱。该研究将使用基于激光的流式细胞术,而不是Exscientia公司的高内涵显微镜技术,来评估其药物组对患者癌细胞的作用。“我们了解到,实际上流式细胞仪所需的材料比我们以前使用的材料还要少,”斯塔伯说。

与目前的基因组肿瘤分析相比,这些功能性单细胞精准医学方法可以使更多患者受益。“只有极少数癌症患者受益于这些纯基因组方法,”达纳法伯癌症研究所的安东尼·勒泰(Anthony Letai说。伊马替尼早在 2001 年就被批准用于治疗费城染色体阳性慢性粒细胞白血病 (CML) 患者,取得了巨大成功,这引发了人们对仅仅通过识别不同癌症的遗传驱动因素来创造高效疗法的不切实际的期望。“我们只是要从一种癌症走向另一种癌症,这就是我们要做的,”勒泰说。然而,CML 被证明是一个特例。例如,最近结束的由美国国家癌症研究所赞助的NCI-MATCH 试验的总体响应率仅为 10.3%

在大多数情况下,癌细胞基因型与其表型之间的关系通常比 CML 更复杂。Exscientia公司精准医学执行副总裁尼古拉斯·克拉尔(Nikolaus Krall指出,其他遗传、表观遗传、转录组和免疫学因素也会影响癌症的发展。“在分子水平上真正理解这种相互作用并达到可以做出预测的程度是非常困难的,”他说。“在某些情况下,无偏见的表型方法在概念上要容易得多。”

这不是一种方法取代另一种方法的问题,而是在给定环境中哪种方法最有效的问题。“我们分析细胞信息的方式将继续发展,”鲍威尔说。“我们不应该太看重我们正在使用的技术。” 克拉尔表示同意:“例如,我认为与 CML 突变分析竞争没有任何意义。”

单细胞生物学的临床应用并不局限于癌症,即使该领域占据了当前大部分注意力。例如,总部位于伦敦的 Relation Therapeutics公司正在进行一项雄心勃勃的观察性研究--骨组学Osteomics,旨在产生对骨生物学的见解,它希望这将成为新型疾病缓解疗法的基础。联合创始人兼首席创新官杰克·泰勒-金(Jake Taylor-King表示,骨组学是一项单细胞表达数量性状基因座研究,旨在以高分辨率探索与疾病相关的基因。该公司正在对从接受骨科手术的患者身上获得的骨组织进行单细胞分析,这些患者包括患有骨质疏松症等骨疾病的患者,以及没有基础疾病但经历过骨损伤的患者。它将把这些数据与分子生物学、遗传和环境数据相结合,并利用机器学习来实现湿实验室实验和预测建模之间的“实验室”交换。“我们已经开始获得一些收获。”他说。

临床应用的出现必然会比较慢。“监管障碍应用程序用途并存。”鲍威尔说。一如既往,数据将推动采用。无论是在更好的药物还是更好地使用现有药物方面,潜在的回报都是很高的。

文献引用:Sheridan, C. Can single-cell biology realize the promise of precision medicine?. Nat Biotechnol 42, 159162 (2024). https://doi.org/10.1038/s41587-024-02138-x

 

 



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