《基因组医学》十年述评

李升伟/编译

今年是《基因组医学》杂志诞生10周年。 该杂志的创办是为了满足学术界对一个平台的需求，以发表影响深远和开放的科学，推进基础和临床研究——使用遗传学、基因组学、组学和系统方法——这有可能彻底改变医学实践。 我们已经看到该杂志随着健康和疾病景观的变化而发展，包括在医学研究和临床实践中越来越多地使用基因组尺度的方法，生成和分析患者和人群水平的数据，以及这些方法在精准医疗和公共卫生中的临床实施。在我们的知名专栏编辑的指导下，《基因组医学》杂志一直服务于一个不断增长的跨学科研究学术界。 在此，我们的专栏编辑讨论了在过去十年内各自领域内的进展和它们在基因组医学中的应用。

医学基因组学的十年

临床外显子组测序（ES）用于分子诊断、基因组学方法用于理解复杂性状和疾病的遗传基础、基因型-表型关系的研究进展，都使医学基因组学取得重大突破。最初，两篇论文报道了大规模临床ES研究，描述了814例和3386例未诊断疑似遗传疾病的连续患者的ES结果；在这两项研究中，分子诊断率都在25%左右。对前2000例病例的深入分析显示，约30%的疑似遗传性疾病患者，其疾病基因中存在过去3年发现的假定致因突变。这些数据预示着利用基因组学方法发现疾病基因的快速步伐将使通过系统地重新分析临床ES数据来提高分子诊断率成为可能。

基因组学研究先天性畸形的方法，如先天性脊柱侧弯(CS)的复杂特征，揭示了一种新的发育性先天缺陷的遗传模型，即一种罕见的变异无效等位基因与一种非编码的低形态变异等位基因结合，从而导致该疾病的表型。复合遗传基因剂量模型显示，单倍体不足不会引起表型，而纯合子无效等位基因是致命的。 发育表达低于50%会影响体细胞发生，导致半椎体形成，引起先天性脊柱侧弯。这些发现表明等位基因异质性和不同的等位基因位点组合可以成为重要的疾病性状特征，稀有变体编码等位基因与非编码常见变体等位基因的组合可能对性状表现或疾病外显率是重要的，基因剂量和表达扰动会导致发育性出生缺陷。

认知表型如发育迟缓/智力障碍(DD/ID)、自闭症和精神分裂症是复杂的性状。而且，这些表型的遗传基础已经开始通过拷贝数变异(CNV)和从头突变等全基因组研究来阐明。 CNVs与认知表型的关系几乎完全是通过临床确定的队列研究来评估的。然而，通过对爱沙尼亚生物库中约8000人的未选样本进行研究，研究人员在普通人群中发现了可能与未识别的临床后遗症有关的成年个体中已知的致病性CNVs。此外，个别罕见但共同常见的中等大小CNVs被证明与受教育程度呈负相关，暗示认知性状中的基因变异。本研究指出认知过程中生物内稳态的扰动需要更好的识别和临床表型分型，从而有助于DD/ID表型的诊断和认知疾病性状的进一步亚分类。

    临床ES可以提供观察到的临床表型及其基因型之间的关系。研究人员对7374例患者进行了推定的分子诊断，其中大约每20例患者中就有1例涉及两个或两个以上的疾病基因座。有趣的是，在有两个单等位基因致病变异本患者中，44.7%的患者两种变异本等位基因都是从头开始的。同样有趣的是，与表型特征重叠的疾病患者相比，临床表型相似度评分明显较低的患者是由影响不同器官系统的两种孟德尔病引起的。重要的是，使用人类表型本体论(HPO)术语描述的结构化临床本体论可用于量化同一患者中两种孟德尔病之间的重叠程度。未来的临床ES研究可能会进一步利用罕见变异本基因组数据的丰富来源、以及作为疾病存在的生物内稳态扰动的人类表型分型的丰富来源。

詹姆斯·R·鲁普斯基

《疾病的基因组学和表观基因组学》专栏编辑

公共卫生基因组学：下一步应该怎么发展？

今年是《基因组医学》杂志创刊10周年，而2018年则是全球公共卫生基因组学启动20周年。 基因组学在公共卫生领域的应用出现了三个前沿问题，这些问题将在未来几年继续推动该领域的发展。

首先，我们看到在医学和公共卫生领域基于证据的基因组应用的实施正在加速。大多数应用程序还没有准备好进行常规的临床实践，但是越来越多的应用程序得到了临床有效性和实用性的证据的支持，这些证据足以支持将其应用到实践中。 美国疾病控制与预防中心(CDC)对基因组应用程序进行分类和更新，根据证据的三个级别，这些证据可以在CDC的公共卫生基因组学知识库中找到。除了新生儿筛查，大多数应用在癌症、药物基因组学、先天性疾病和心血管疾病等领域。我们今天面临的共同挑战是利用实施科学的原则最大限度地提高人口健康效益。

     第二，正在出现一种模型过程，允许对全基因组或外显子组测序数据进行评估并作为常规护理的一部分纳入卫生系统，包括将测序数据与电子健康记录进行整合。美国和其他地方的一些卫生系统正在将整个外显子组或基因组测序整合到常规初级保健中。在我们最近的多利益相关者论文中，我们提出了一种基于研究的方法来返回基因组测序结果。基因组优先的方法可以利用随机试验和实施科学加速许多基因组学应用的临床效用评估，包括一些药物基因组测试和有希望的遗传风险评分。

     第三，在过去的几年中，精准医疗已经成为一个允许将基因组数据与环境和社会信息整合起来，以评估个性化预防和干预策略的领域。同样，精准公共卫生已经成为一种方法，它利用大数据在正确的时间针对正确的人群进行靶向干预，帮助解决人口健康问题，处理健康差距。病原体基因组学在公共卫生监测和疫情调查中的应用是精准公共卫生的一个例子。其他包括空间分析和改善公共卫生监测。

这些话题只是冰山一角。显然，现在有了切实可行的基因组应用程序，可以使更大一部分人群受益，并为公共卫生的总体使命作出贡献。

穆因·J·库利

《基因组流行病学和公共卫生基因组学》专栏编辑

药物基因组学成为现实：实施的努力和个性化方法

    近期，在推动药物基因组学（PGx）进入临床方面取得了大量的进展。《临床药物遗传学实施联盟》和《荷兰药物遗传学工作组》两项研究计划提供了40种特异性的基因－药物配对的推荐方案。

     药物的吸收、分布、代谢和排泄(ADME)由大约300个基因控制，这些基因对药物治疗和新的化学药物实体的研发都具有重要的影响。 ADME基因的遗传变异通过产生不同的基因表达模式和基因功能，对药代动力学和药效学过程的个体间变异起着重要作用。可操作的PGx变异本无处不在，五分之四的患者可能携带一种变异，这种变异可能对常用处方药的ADME靶点产生功能影响。因此，一个欧洲的联盟，《无所不在药物基因组学(U-PGx)联盟》，目前正在一个正在进行的多中心、随机对照研究中，对PGx引导的药物治疗的常规护理实施优先的PGx检测。

    独立于这一活动，在过去5年中，PGx研究在基因组工具快速发展的推动下取得了重大进展。创新的基因分型阵列和下一代DNA测序(NGS)方法被用于系统地识别人类基因组中对ADME基因和药物反应具有推定功能后果的罕见变异本和基因改变(如拷贝数变异)。 虽然在NGS数据的药物基因组学解释中已经描述并应用了多种计算方法，但是PGx数据的功能后果的阐明仍然具有挑战性。在这种背景下，一种新的技术，变异本丰度的大规模平行测序(VAMP-seq)，似乎是有前途的。VAMP-seq是近年来在PGx研究中成功应用的一种检测培养人细胞中蛋白变异本稳态丰度的方法。作为概念的证明，这项新技术被用于识别一种临床上高度相关的药物代谢酶硫嘌呤S-甲基转移酶(TPMT)中数百种未知的误义变异本。这一方法有望提供一个更好的理解功能后果的方法，甚至是规模化理解在药物基因内的细胞类型特异性单氨基酸变异本。

    NUDT15 (NUDIX水解酶家族15)是最近一项引人注目的PGx发现。NUDT15改变硫嘌呤代谢，硫嘌呤是治疗儿童急性淋巴细胞白血病和炎症性肠疾病的主要药物。然而，硫嘌呤相关的造血毒性是疗效有限的，甚至是危及生命的。硫嘌呤甲基转移酶(TPMT)参与硫嘌呤的分解代谢，遗传性硫嘌呤甲基转移酶缺失在很大程度上解释了欧美人硫嘌呤相关的骨髓抑制，而亚洲人的大多数硫嘌呤不耐受可以用NUDT15基因变异本来解释。这证明除了使用硫嘌呤甲基转移酶(TPMT)外，使用NUDT15引导的预防性硫嘌呤治疗恶性和非恶性疾病是合理的。

基因变异等单一分析生物标志物只能部分解释ADME基因表达和功能的异质性。我们对它们与非遗传因素、表观遗传修饰(如DNA甲基化)和代谢因素相互作用的理解正在不断发展。从复杂的高通量数据中提取的多分析物标签，使患者以更全面的方式表征和预测药物反应，似乎是有希望的。个性化药物治疗对计算解决方案的强烈依赖仍然是一个挑战，来自数据科学的现代方法，特别是使用机器学习或人工智能等技术的多元分层算法，被提出用于预测药物反应。机器学习和网络生物学交叉的前景可能会在个性化医疗时代提供更精确的药物反应预测方面具有额外的价值。

马蒂亚斯·施瓦布

《药物基因组学和个性化医学》专栏编辑

代谢组学和蛋白质组学：从实验室到临床

    《基因组医学》杂志的第一个10年见证了代谢组学和蛋白质组学实验的可用性和复杂性的巨大变化，在人类疾病的研究中，代谢组学和蛋白质组学实验越来越多地用于假设生成或更有靶向性的方法。 这一进展是由硬件和软件的改进所推动的，这些改进扩大了检测的范围，并允许获得越来越大的数据集。蛋白质组学和代谢组学目前正应用于流行病学水平。例如，索朗佐及其同事演示了如何将这些数据与孟德尔随机化相结合，从而从机理上理解SNP与心血管疾病临床脂质参数之间的关系。软件的改进与数据可用性的增加是同步的。 尽管该领域在数据标准化方面遇到了挑战，但由于资助机构、研究人员、大数据计划和出版商的共同努力，数据共享现在变得更加普遍。《基因组医学》杂志在确保代谢组学和蛋白质组数据集可用于其他数据挖掘方面一直处于前沿。随着这些数据集变得更加广泛可用，我们将看到它们越来越多地用于调查那些最初设计实验的人没有预料到的补充问题。

     过去10年最大的惊喜之一是各种微生物组的重要性，尤其是在肠道微生物组内，以及它们与宿主代谢的相互关系。这对于2型糖尿病和肥胖症等代谢性疾病尤其如此，但我们也看到了微生物组在药物代谢和各种癌症中的作用。例如，海勒及其同事将代谢模建和代谢组学结合起来，揭示了H₂S生成对结肠微生物组的影响，以及这种变化如何与肿瘤生长相互作用。代谢组学和蛋白质组学都被越来越多地用于绘制人类和微生物之间的相互作用，这些微生物在人体的各个壁龛上都有自己的地盘。随着我们开始意识到体内的微生物在健康和疾病中发挥了多大的作用，这项工作将会越来越多。格拉瑟尔及其同事令人印象深刻地证明了宿主-微生物组网络的复杂性，他们将取自唾液蛋白质组中的人体和微生物组成分放在一起，包括了似乎参与食物消费的变化。最后，组学研究也开始绘制细菌和病毒感染如何劫持宿主新陈代谢的图谱。约翰内斯及其同事使用了一系列的靶向和非靶向代谢组学和脂质组学方法，证明了乙肝感染如何改变肝脏中的脂质和氨基酸代谢。这项研究表明，感染的中心事件是甘油-3-磷酸盐- NADH穿梭的改变，而这反过来又影响多种脂质途径，包括磷脂醚和甘油三酯的产生。

     代谢组学、脂质组学和蛋白质组学的新应用不断被报道，但有一件事是肯定的：在过去10年里，我们仅仅触及了这些方法的皮毛。

朱利安·L·格里芬

《医学中的蛋白质组学和代谢组学》专栏编辑

系统医学十年记：来自《基因组医学》杂志及其他

     2009年1月，《基因组医学》的第一期正好赶上了系统医学的诞生，该杂志旨在利用过去几十年系统生物学的进步，为人类疾病的诊断、预后和治疗提供创新的解决方案。在过去的10年里，该领域稳步发展，从被动的医疗实践向积极主动的医疗、保健和健康实践的转变，使患者和健康人群都受益。

     这一转变是由先进的生物医学知识与丰富的基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学和微生物组数据相结合而实现的。此外,常数参与式监测针对各种接触和生活方式的参数(如心脏和呼吸率、血压、体温和运动)和环境参数(通过连接可穿戴设备）提供了解决的方法，为健康维护和对疾病发生、发展提供归因性参数的解脱，对药物治疗的反应使用来源于以人群为基础的研究和临床试验的相关性。 在这个过程中，我们发现了许多必须克服的挑战，以便我们能够理解健康研究中的大数据；根据最新的个人资料保障法例，有需要在保障个人资料私隐的同时，促进公开、不受阻碍地查阅个人及群体的医疗资料。

     此外，生物医学和计算研究基础设施正在利用40年处理和共享大量粒子物理学数据的经验，这种经验使得欧洲核子研究中心(CERN)发明了万维网。这种跨学科的经验将服务于健康研究创新云环境(提交的手稿)的开发。因此，将系统医学引入临床实践的技术障碍正在被克服，这从国际会议上提出的越来越多的成功应用可以看出。这很可能需要一代人的努力来训练一群新的数据科学家、医生、健康从业者和政策制定者，他们熟悉“尖端情报”、在人类智慧和机器性能的交叉路口上工作，并将其应用于卫生护理和人类的福祉，得到世界上健康与福利界的认可。

查尔斯·奥弗雷

《系统医学和信息学》专栏编辑

[资料来源：Genome Medicine 2019 11:7]