（成文于2022.12.20）近日国家发布了《新冠病毒疫苗第二剂次加强免疫接种实施方案》，预示着第二剂“加强针”即第四针疫苗开始推行。北京、广州、杭州等地陆续启动“第四针”疫苗接种。面对新冠疫情，疫苗和药物是最重要的两道防线。接种有效的疫苗，可以尽快达成群体免疫，为放开做准备。过去一年中，多数国家通过疫苗等方式为国民建立了有效的免疫屏障，逐步解除各种防疫措施。

推广第四针疫苗（加强针）-早有先例

2021年底，以色列卫生部门推行了对60岁以上人群及医务人员等开放第四针新冠疫苗接种。 同时，法国卫生部也推行了第四针疫苗措施，无禁忌症的公民都可以获得第四针疫苗接种。美国、英国、新加坡、韩国等也已在2022年启动了第四针接种。

顺应全球多国第四针的风潮，今年5月和8月世界卫生组织先后做出了两次第四针疫苗倡议：优先向老年人、孕妇、卫生工作者、免疫系统弱的人、感染后可能发生重症的人接种第第四针。

中国疾控中心今年9月也表示，要适时推广接种第二剂加强针（第四针）。目标人群主要是感染风险高的人群、60 岁以上老年人群、具有基础性疾病人群和免疫力低下人群。接种方案优先使用序贯法，采用含奥密克戎毒株或对其具有交叉免疫效果的疫苗进行第二剂次加强免疫接种。

为什么要打加强针

之所以要打加强针和第四针的主要原因，是冠状病毒具有变异快的特点，同时人体内的抗体也衰变很快，基本上每个月以10%-20%的速率往下掉，因此需要及时补打疫苗以维持体内的抗体水平。

这三年来，新冠病毒先后演化出了德尔塔、奥密克戎等毒株。据美国CDC数据显示，12月上旬， BQ.1是占比较大的变异株，约有67.9%。而此前占比较大的是BA.5，从10月中旬的60%多降至12月中旬的11%左右。

新冠疫苗在阻断新冠病毒传播、防止重症方面发挥了不可或缺的作用。鉴于新冠轻症类似感冒，一般人抗一抗就过去了，而重症往往非常危急，甚至要人命。那么新冠疫苗防重症的效果就显得尤为重要。

新冠疫苗是人类研发最为迅速的疫苗。疫情爆发一年之后的2020年12月，辉瑞和Moderna的mRNA疫苗、国药的灭活疫苗几乎同时得到政府审批上市。在之前，研发一款疫苗一般需要三五年甚至十年左右。像2003年SARS疫情，在人类研发出有效的疫苗之前就结束了。

从2020年12月至今的两年中，全球上市了几十种新冠疫苗。就产能来说，灭活疫苗占比最大，中国和印度是主要生产国。而首次上市的mRNA疫苗，主要由美国和英国生产。形成这种产业格局，一方面是对生产工艺的路径依赖，另一方面也体现了不同国家科技水平的差异。

国内的13款新冠疫苗

目前国内有13款新冠疫苗获批上市，同时有十多种处于研发中的疫苗。已上市疫苗的研发主体有国药中生武汉所、北京所、北京科兴、智飞生物、康希诺、康泰生物、医科院医学生物所、万泰生物、神州细胞、三叶草生物、威斯克生物等。疫苗类型涉及灭活疫苗，重组蛋白疫苗，病毒载体疫苗。

进入12月以来有数家疫苗被纳入紧急使用：威斯克生物研发的重组新型冠状病毒蛋白疫苗，威克欣和三叶草生物研发的新冠疫苗，三叶草生物新冠疫苗，神州细胞研发的二价重组蛋白疫苗，华西医院研发的重组蛋白疫苗威克欣纳，万泰生物联合厦门大学，香港大学合作研发的鼻喷流感病毒载体新冠肺炎疫苗。

疫苗生产技术的演变

自1885年路易·巴斯德制作出第一种现代疫苗-狂犬病疫苗以来，人类经历了3代疫苗技术：灭活或弱毒疫苗，基因工程疫苗，核酸疫苗。目前全球疫苗领域形成了千亿元的市场，疫苗产业具有投入高、壁垒高、风险高的特点。

疫苗生产技术的演变  图源：lek.com

灭活疫苗是最常见也是历史较为悠久的疫苗。其技术路线主要是：选择合适的细胞系、利用细胞大规模培养病毒、提取病毒颗粒、物理或化学灭活、加入佐剂、分装。灭活疫苗的生产工艺较为简单，没有太多“卡脖子”的地方，是我国疫苗产能的主要组成部分，能够快速地启动研发流程。灭活疫苗通常安全性好，质控和效果评价比较明确。虽然灭活疫苗工艺较为简单，但生产工艺的放大往往需要不断摸索，灭活过程要保护病毒颗粒完整。灭活工艺有时会造成抗体依赖增强（ADE）效应，即接种疫苗后再次感染病原体时，机体对该病原体的易感性增加或者病情加重。有时限于病毒自身特性，制成的疫苗免疫原性弱，那么就需要多次接种。

病毒载体疫苗，是将抗原基因转入到载体病毒的基因组内并转染细胞，从而获得重组病毒，重组病毒用宿主的遗传物质表达目的抗原蛋白，诱导机体产生相应的抗体，从而达到免疫接种的目的。根据病毒载体能否产生活的子代病毒，分为复制型和非复制型病毒载体。复制型病毒载体能够诱导机体产生强烈、持久的免疫反应，但病毒载体自身会对机体产生毒性作用。非复制型病毒载体只能一次性地感染细胞，不产生子代病毒，安全性好，但外源基因表达较低，免疫效果较弱。研究较多的病毒载体有腺病毒、疱疹病毒、痘病毒、水泡型口炎病毒、黄病毒17D株等。

蛋白亚单位疫苗，主要流程是将目的抗原基因通过重组的方式构建在表达载体上，再转化到哺乳动物细胞、昆虫细胞、细菌或酵母中，从而表达出抗原蛋白，纯化后制成疫苗。该类疫苗技术相对成熟，常见的有乙型肝炎疫苗、流感亚单位疫苗等。工艺上的优势有：适合规模化生产，工艺不需要高等级生物安全实验室，疫苗不存在感染风险安全性好，疫苗稳定性好。难点在于需要产出尽可能接近天然构象的抗原蛋白，另外需要添加合适的佐剂。

mRNA疫苗在本次疫情当中首次实现了产业化，从实验室走向临床，为多个国家防控新冠疫情发挥了巨大作用。它的技术路线是：获取抗原的基因序列、构建质粒、RNA体外转录、脂质体纳米颗粒包装、mRNA疫苗的修饰和优化。找到合适的抗原是mRNA疫苗研发的关键，同时要做好核苷酸的修饰和密码子的优化。就已有的临床数据来看，在防止重症和安全性方面，mRNA疫苗优于灭活疫苗。

序贯注射法

为了提升新冠疫苗的免疫效果，常用的注射策略是序贯注射法：前两针之间间隔2-3周，间隔3-6个月注射第三针，第四针或第五针同样与前一阵间隔3-6个月。有些不正规的做法是同时在左胳膊、右胳膊各注射一针，并不能实现“空间换时间”的效果，相当于注射一针。疫苗种类对序贯注射有影响吗？混打效果要好于只打一类或一种疫苗，一般是前两针用一类，加强针选用另一类，这样可以提升免疫效果（体内抗体水平较高）。比如前两针用灭活苗，第三针用mRNA疫苗。当然限于疫苗可及性，都用一类也可以接受。

目前卫健委已给出了常见的序贯组合，如3剂灭活疫苗+1剂康希诺肌注式重组新冠病毒疫苗，3剂灭活疫苗+1剂智飞龙科马重组新冠病毒疫苗，基本上都是前面注射2-3针灭活苗，第3-4针注射亚单位苗或蛋白苗。

疫苗的产能

据统计，截至12月中旬我国累计接种了新冠病毒疫苗34.5亿次，接种总人数达13.7亿，完成全程接种达12.7亿，分别占全国总人口的92.7%和90.4%。完成加强免疫接种8.2亿，60岁以上老年人接种人数为2.4亿，完成全程接种2.3亿，分别占老年人口的91.0%和86.6%。

这么大量的接种人数，背后是巨大的疫苗产能。中国工信部2022年9月数据显示，中国新冠病毒疫苗年产能超过70亿剂、产量超过55亿剂。三年来相继向20多个国家转让技术并合作生产疫苗，在海外形成了10亿剂的新冠疫苗年产能。位于北京大兴的国药集团新冠灭活疫苗生产的三期车间，年产能达到30亿剂，号称是全球产能最大的新冠疫苗生产车间，也是全球最大的生物安全等级人用疫苗生产车间。

据统计2021年全球疫苗总产量达110多亿剂，其中45亿剂产自中国，23亿剂产自欧洲， 16亿剂产自印度，9.5亿剂产自美国。

就接种情况来看，全球大约有57%的人口至少接种过两针疫苗。但全球疫苗分配存在着严重的不均衡，世卫组织数据显示全球有41个国家接种过一针疫苗的人口比例尚不足10%，这些国家大多位于非洲。 2021年世卫组织推出了冠状病毒病疫苗实施计划（Covax），旨在为欠发达国家提供更多疫苗。根据目前的疫苗产能，可供欠发达国家使用的富余疫苗总量达到了10亿剂左右，如何做好国际间的疫苗分配，对世卫组织来说任务艰巨。

一些新的研发方向  

有种说法是“佐剂是疫苗的灵魂”。近年来，发达国家逐步加大了在佐剂上的研发投入。不完全统计，过去30年有六款佐剂得到上市批准：英国葛兰素史克的AS01、AS04、AS03，美国Dynavax的CpG1018，美国诺瓦瓦克斯的Matrix-M，瑞士诺华研发的MF59。国内企业也有相应的研发投入。瑞科生物的重组蛋白亚单位疫苗ReCOV中，含有自主研发的水包油型BFA03佐剂（对标葛兰素史克的AS03）。该公司称，BFA03佐剂可以显著提高疫苗的免疫原性。

另外值得注意的研发方向是多价疫苗。例如，目前大流行的奥密克戎变异株存在五种亚型。那么针对主要的2-3个亚型开发疫苗，就可以起到较好的防疫效果。

总结

新冠疫苗的进展日新月异，疫苗是各国应对新冠疫情的主要武器。三年来在新冠疫苗领域，出现了不少新的科技突破和国际合作佳话。疫苗的安全性、有效性、可及性依然是疫苗研发的重心，需要持续地投入。对传染病的投入也将惠及医学的其它领域例如肿瘤的诊治。在疫苗的关键技术领域，自力更生和国际合作不可或缺。