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男性不育:尿液诊断新方法

诸平

男性不育（male infertility）症发生率为10%左右。其中单纯女方因素约为50%，单纯男方因素约为30%，男女共有约20%。临床上把男性不育分为性功能障碍和性功能正常两类，后者依据精液(Semen)分析结果可进一步分为无精子症、少精子症、弱精子症、精子无力症和精子数正常性不育。男性不育症除了先天性睾丸畸形和发育不良外，外在的潜在危害是男士内裤，特别是紧身裤、阴囊阴茎周围加厚等，均对男性生育可能会带来意想不到的影响，而且这些细节往往容易被人们所忽视。阴囊的收缩是为了调节睾丸的温度低于体温2℃左右，睾丸只有低于体温2℃左右才有利于睾丸酮的分泌达到最佳状态。睾丸酮是促进精子生成的重要物质。现在流行紧身的男士内裤，一般前面设计都是双层的，将阴囊和阴茎包裹在一起，久了导致胯下长期在高温潮湿的环境中，成为病毒细菌滋生的温床。胯下长时间的高温潮湿是引发男性前列腺炎、精索静脉曲张、精囊炎、阴囊湿疹等常见男性疾病的潜在危险。前列腺炎、精索静脉曲张和精囊炎是男性不育症常见疾病。所以专家建议多穿透风透气、散热隔离好的阴囊袋内裤，长期保持胯下干爽透气散热，对于预防男性不育大有裨益。

男性不育症的检查方法有多种，如精液分析、尿液和前列腺液检查、生殖内分泌激素测定、抗精子抗体检查等。尿液检查往往是以其中的白细胞作为检查对象，如果白细胞增多，可能预示着感染，患有前列腺炎；如果发现射精后尿液中存在大量精子(sperm)，则有可能是逆行射精所致。但是中-英科学家的最新研究结果显示，尿液测试可对难以辨认的男性不育给出高命中率的诊断结果。

据美国化学会《化学与工程新闻》（C&EN）周刊网站2014年5月27日报道，中-英科学家研究发现，尿液中5种代谢物的水平可以区分正常男性精液（Semen）与不育男性精液。为了评估男性生育能力,医生用着色剂对于精子(sperm，如图1所示)进行着色,寻找功能异常的迹象,如少精子和精子无力，活性差等。然而，通过这些测试的精子仍然无法使卵子受精,因此需要研究人员寻找更好的男性不育的诊断方法。

图1 精子着色观察

对于某些男士遇到的生育问题,医生的答复令人沮丧，而且缺乏信心。这些男士的精子细胞虽然能够通过生育力的所有标准医疗测试,然而，它们就是不能使卵子受精怀孕，像这种情况被称为精子正常性不育症（normozoospermic infertility）。现在,中国科学院（厦门）城市环境研究所（Institute of Urban Environment）、南京医科大学（Nanjing Medical University）毒理学研究所、英国兰卡斯特大学（Lancaster University）兰卡斯特环境研究中心、厦门大学化学化工学院的有关研究人员合作研究发现，尿液中的五个小分子水平可以区分男人生育正常者和那些男性不育症患者，相关研究结果于2014年5月6日在《蛋白质组研究杂志》（J. ProteomeRes.）网站发表——Jie Zhang, Xiaoli Mu, Yankai Xia, FrancisL Martin, Wei Hang, Liangpo Liu , Meiping Tian, Qingyu Huang , Heqing Shen. Metabolomic Analysis Reveals a Unique Urinary Pattern in Normozoospermic Infertile Men. J. ProteomeRes., Publication Date (Web): May 6, 2014, DOI: 10.1021/pr5003142.这种分子信号可以用来开发一种可供选择的生育能力筛查方法,同时也有助于医生更好了解男性不育症的致病机理。

在不孕不育的夫妇病例中，男士的责任大约占60%，而对于精子正常不育的男性而言,还没有明确的临床指标,如精子少量或精子能动性差等。所以英国兰卡斯特大学（Lancaster University）的弗朗西斯·马丁(Francis L. Martin )和中国科学院（Chinese Academy of Sciences ）（厦门）城市环境研究所的申河清（Heqing Shen）研究员等人，他们面对现状欲开发一种简单的诊断方法，即通过男性不育症患者的尿液寻找生物标志物来进行诊断。

研究人员收集了来自47位正常男士和71位男性不育症患者的尿液样本，根据标准测试难以区分这些研究对象的精液质量。但是研究团队通过质谱分析了尿液样本,检验出二者之间存在明显浓度差异的一些化学物质,确定了37种潜在的生物标记物。接着他们根据一个统计模型，将最能够区分两组研究对象的生物标记缩小到只有五种化学物质:白三烯E₄（leukotriene E₄）、3-羟基棕榈酰基肉毒碱（3-hydroxypalmitoylcarnitine）、天冬氨酸盐/酯（aspartate）、黄嘌呤核苷（xanthosine）以及甲氧色氨酸（methoxytryptophan）。尿样中这5种物质的相对浓度可使研究人员对于男性不育症患者和正常男子的正确识别分别达到86%和87%。马丁对此结果评价认为，这样的命中率“是相当高的,”因为作为标准生育力测试结果，其命中率充其量也只有75%。但是这些生物标志物给了人们一种启示，导致精子正常不孕症很可能本身就是一个生理问题。精子正常不孕症包括在生精组织中不正常的能量生产和氧化应激。例如,人体生精是一个能量密集过程,因此在细胞的供能途径中任何障碍都有可能会破坏正常精子的产生。同时,不良饮食和缺乏锻炼的生活方式因素也可能会在睾丸组织内增加氧化应激,导致损害精子，但是，这种情况在以往的标准诊断测试中是不明显的。

贝勒医学院（Baylor College of Medicine）的多洛雷斯·兰姆（Dolores J. Lamb）认为，对于那些疑似不孕不育症的患者，作为医生我们的确有点有口难言的尴尬，因为不知道采取何种方式才能对其得出是否属于不孕不育的诊断结果。就男性不育（male infertility）症而言，发生率为10%左右。也就是说每十个男人中就有一个可能会患有男性不育症，因此对于这样一个庞大的患者群，的确需要一种新的生育力测试方法，对其进行诊断和治疗。兰姆认为上述利用尿液生物标记物来诊断男性不育症，是一种很有希望的诊断方法,但是，这仅仅是万里长征的第一步，因为需要更大规模的研究来证实这一发现。马丁也同意兰姆的看法,说他们目前正在从事一项有更多参与者的研究工作。更多信息请浏览原文，原文英文摘要如下：

Normozoospermic infertility has become a common and important health problem worldwide. We designed this metabolomic case-control study to investigate the possible mechanism and urinary biomarkers of normozoospermic infertility.Normozoospermic infertile cases (n = 71) and fertile controls (n = 47) were recruited. A urinary metabolome pattern could discriminate normozoospermic infertile cases from fertile controls. A total of 37 potential biomarkers were identified; these have functionally important roles in energy production, antioxidation, and hormone regulation in spermatogenesis. This gave rise to a combined biomarker pattern of leukotriene E₄, 3-hydroxypalmitoylcarnitine, aspartate,xanthosine, and methoxytryptophan pointing to a diagnostic capability (AUC =0.901, sensitivity = 85.7%, and specificity = 86.8%) in a ROC model; these markers may highlight keynote events of normozoospermic infertility. Stalled medium- and long-chain fatty acid metabolism with improved ketone body metabolism, plus decreased levels of malate and aspartate could result incitrate cycle alterations via a malate-aspartate shuttle in ATP generation in spermatogenesis. Inhibitory alterations in the normal hormone-secreting activity in spermatogenesis were suggested in normozoospermic infertility.Folate deficiency and oxidative stress may jointly impact infertile patients.The disruption of eicosanoid metabolism and xanthine oxidase system, which were tightly associated with energy metabolism and oxidative stress, was also a potential underlying mechanism. In addition, depression might be associated with normozoospermic infertility via neural activity-related metabolites. This study suggests that the urinary metabolome can be used to differentiate normozoospermic infertile men from fertile individuals. Potential metabolic biomarkers derived from these analyses might be used to diagnose what remains a somewhat idiopathic condition and provide functional insights into its pathogenesis.

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