小环替代帮助药物延长滞留时间

诸平

据C&EN网站2013年5月1日报道，药用化学领域的科学家用三氟甲基环丙基（Trifluoromethylcyclopropyl）可取代叔丁基（见图1所示），对潜在药物在血液中的逗留时间会产生影响——Small-Ring Substitute Helps Drugs Stick Around.

人体的新陈代谢有一种保持寻找新药物的方式。代谢酶与一个分子中的某些基团反应,修改该化合物，使其在体内能够滞留足够长的时间，以便吸收利用。一个易受攻击的目标就是叔丁基基团，采用小分子基团取代，即可对于药物在体内的滞留时间产生影响。美国诺华制药生物医学研究所全球发现化学部（Department of Global Discovery Chemistry, Novartis Institutes for Biomedical Research,）的研究人员和新陈代谢及药代动力学部的研究人员合作，对于利用三氟甲基环丙基取代叔丁基，以延长药物在患者体内血流中的滞留时间进行了研究，相关研究结果已于2013年4月22日在《美国化学会医药化学快报》(ACS Med. Chem. Lett., DOI: 10.1021/ml400045j)网站发表——David Barnes-Seeman, Monish Jain, Leslie Bell, Suzie Ferreira, Scott Cohen, Xiao-Hui Chen. Metabolically Stable tert-Butyl Replacement. ACS Med. Chem. Lett., April 22, 2013, DOI: 10.1021/ml400045j.

药用化学家David Barnes-Seeman（也是该论文的第一作者）说，叔丁基并非总是令人讨厌，这真的取决于所处环境。市场上的药品中就有一些是以叔丁基为特征的，包括治疗前列腺肥大的药物非那雄胺（finasteride）等都是很好的药物。但是，叔丁基是容易受到肝脏中的细胞色素P450酶的伤害。这些酶可以使叔丁基中的甲基氧化,加速分子从体内的排泄。

位于美国马萨诸塞州的诺华生物医学研究所的David Barnes-Seeman研究小组涉足于这个问题的研究。他们试图调整叔丁基使其极性更强,这也是一种有助于分子在体内停留更长时间的既定方法。但是，强化极性的方法对于有些分子而言根本就是无效的，但是，有些确实可以降低其与目标蛋白分子的亲和力，不过这本身就是一种不可接受的妥协。

然后他们转向三氟甲基环丙基基团，它类似于一种叔丁基但是其中没有易受攻击的甲基。Barnes-Seeman说，其他研究人员已经尝试过用这种基团来替换，以改变其对蛋白质分子的亲和力,但是他们尚未报道其代谢稳定性。为了测试叔丁基类似物, Barnes-Seeman研究小组测定了多种药物在老鼠血液里的滞留时间。实验结果发现，叔丁基的取代化合物在大鼠血液中的滞留时间大约是那些含有叔丁基药物的四倍多。此外,这些化合物并没有丧失其对目标蛋白质的亲和力。

美国范德比尔特大学（Vanderbilt University）的细胞色素P450专家F. Peter Guengerich说，用这种策略来处理叔丁基的确是“一个不错的选择”。但是他警告说, 新官能团不可能总是那样，对于与目标蛋白质的亲和力毫无影响,“所以我不知道我开始坚持的这种方法会普遍适用（so I don’t know that I’d start sticking this everywhere.）。” Barnes-Seeman也同意F. Peter Guengerich的观点，认为这种策略不可能是万灵药，但他认为不管怎样化学家都会将其添加到他们的工具包。他说, “如果你有一个叔丁基组在与你抗争,不妨试着将其转换为三氟甲基环丙基的取代化合物,看看它是否适合你用。”

更多信息请浏览：Metabolically Stable tert-Butyl Replacement (2013-5-2 7:16:02)