令人惊讶的突破:前列腺药物为预防痴呆症提供了新的希望

诸平

Fig. 1 Prostate drugs such as terazosin may reduce the risk of dementia with Lewy bodies by 40%, according to a study, suggesting their potential beyond prostate health to possibly preventing neurodegenerative diseases.

Fig. 2 Jacob Simmering and colleagues show that certain drugs used to treat enlarged prostate are also linked to a decreased risk of developing dementia with Lewy bodies. The University of Iowa study was published online June 19 in Neurology. Credit: University of Iowa Health Care

据美国爱荷华大学（University of Iowa简称UI）2024年6月19日提供的消息，该校研究人员与美国密歇根大学（University of Michigan）的研究人员合作，做出了令人惊讶的突破——前列腺药物为预防痴呆症提供了新的希望（Surprising Breakthrough: Prostate Drugs Offer New Hope in Dementia Prevention）。

研究表明，治疗前列腺肥大的药物，如特拉唑嗪(terazosin)和多沙唑嗪（doxazosin），也可能通过增强脑细胞能量的产生来预防路易体痴呆（dementia with Lewy bodies简称DLB）。

一项对超过64.3万名男性的研究表明，服用这些药物的人患DLB的风险降低了40%，这表明这些药物在神经退行性疾病预防方面有潜在的新用途。相关研究结果于2024年6月19日已经在线发表在美国神经病学学会（American Academy of Neurology）的医学杂志《神经病学》（Neurology）上——Alexander Hart, Georgina Aldridge, Qiang Zhang, Nandakumar S. Narayanan, Jacob E. Simmering. Association of Terazosin, Doxazosin, or Alfuzosin Use and Risk of Dementia With Lewy Bodies in Men. Neurology, 2024, 103(2): e209570. Epub: 19 June 2024. DOI: 10.1212/WNL.0000000000209570. 

参与此项研究的除了Jacob E. Simmering，该研究团队还包括UI的神经科学研究人员 Nandakumar S Narayanan (医学博士)、Georgina Aldridge (医学博士)、Qiang Zhang (医学博士)和Alexander Hart{医学博士，目前在密歇根大学（University of Michigan）工作}。

前列腺药物在预防痴呆症方面的潜力（Prostate Medication’s Potential in Dementia Prevention）

根据一项新的研究，某些通常用于治疗前列腺肥大的药物也可能降低路易体痴呆(DLB)的风险。这一观察性发现似乎令人惊讶，但它反映了爱荷华大学卫生保健小组（University of Iowa Health Care team）之前的工作，即将药物与另一种神经退行性疾病帕金森病（Parkinson’s disease）的保护作用联系起来。

爱荷华大学(UI)研究人员认为，这些药物的特定副作用针对的是DLB和帕金森病以及其他神经退行性疾病共有的生物学缺陷，这提高了它们可能具有治疗多种神经退行性疾病的广泛潜力的可能性。

该研究的主要作者、UI内科助理教授Jacob E. Simmering博士解释说：“像路易体痴呆（dementia with Lewy bodies）、帕金森氏症（Parkinson’s disease）、阿尔茨海默氏症（Alzheimer’s disease）这样的疾病会使人衰弱，我们真的没有任何好的治疗方法可以改变疾病的进展。我们可以治疗症状，但我们不能真正减缓疾病。这项研究最令人兴奋的事情之一是我们发现了与帕金森病相同的神经保护作用。如果有一个广泛的保护机制，这些药物可能用于管理或预防其他神经退行性疾病。”

理解DLB和研究方法（Understanding DLB and Study Approach）

DLB是一种神经退行性疾病，可导致严重而迅速的认知能力下降和痴呆。虽然不像帕金森氏症那么常见，但DLB每年的发病率约为千分之一，占所有痴呆症病例的3%~7%。由于老龄化是DLB的关键风险因素，随着人口老龄化，它可能会变得越来越普遍。

在这项新研究中，UI研究人员使用了一个庞大的患者信息数据库，以确定超过64.3万名没有DLB病史的男性，他们刚开始使用6种用于治疗良性前列腺增生(前列腺肥大){ Alzheimer’s disease}的药物之一。

其中3种药物特拉唑嗪（terazosin简称Tz）、多沙唑嗪（doxazosin简称Dz）和阿夫唑嗪（alfuzosin简称Az)有意想不到的副作用;它们可以促进脑细胞的能量产生。临床前研究表明，这种能力可能有助于减缓或预防帕金森病（PD）和DLB等神经退行性疾病。

其他药物，坦索罗辛（tamsulosin）和两种5-α-还原酶抑制剂(5-alpha-reductase inhibitors 简称5ARIs)，称为非那雄胺（finasteride）和度他雄胺（dutasteride），不会增加大脑中的能量产生，因此提供了一个很好的比较来测试Tz/Dz/Az药物的效果。

研究结果及统计意义（Study Results and Statistical Significance）

然后，研究小组跟踪了这些人的数据，从他们开始服用药物到他们离开数据库或患上路易体痴呆，以先发生的为准。平均而言，这些男性患者被跟踪了大约3年。

因为所有的参与者都被选择开始使用一种治疗相同疾病的药物，研究人员推断，在治疗开始时，这些人可能彼此相似。研究人员还根据年龄、开始服药的年份以及开始治疗前患有的其他疾病等特征对男性进行了倾向评分，以进一步缩小两组之间的差异。

“我们发现服用Tz/Az/Dz药物的男性不太可能被诊断为路易体痴呆，”Jacob E. Simmering说，“总的来说，与服用坦索罗辛的男性相比，服用特拉唑辛类药物的男性患DLB的风险降低了40%，与服用5种α还原酶抑制剂的男性相比，风险降低了37%。”

同时，服用坦索罗辛和5-α还原酶抑制剂的男性在风险上没有统计学上的显著差异。

观察性研究局限性（Observational Study Limitations）

这是一项观察性研究，因此结果仅表明服用Tz/Dz/Az药物与降低患DLB风险之间存在关联，而并非因果关系。此外，由于这些药物是治疗前列腺疾病的处方药，因此研究人员只对男性进行了研究，这意味着研究人员不知道该研究结果是否适用于女性。然而，Jacob E. Simmering和他的同事们对这些药物的潜力感到兴奋，这些药物已经获得了FDA的批准，价格低廉，并且已经安全使用了几十年。

“如果特拉唑嗪和这些类似的药物可以帮助减缓这种神经退行性疾病的进展，即使不能完全预防此类疾病，这对保持DLB患者的认知功能和生活质量也将是重要的，”Jacob E. Simmering说。

上述介绍，仅供参考。欲了解更多信息，敬请注意浏览原文或者相关报道。

Abstract

Background and Objectives：Terazosin, doxazosin, and alfuzosin (Tz/Dz/Az) are α-1 adrenergic receptor antagonists that also bind to and activate a key adenosine triphosphate (ATP)–producing enzyme in glycolysis. It is hypothesized that the increase in energy availability in the brain may slow or prevent neurodegeneration, potentially by reducing the accumulation of alpha-synuclein. Recent work has suggested a potentially neuroprotective effect of the use of Tz/Dz/Az in Parkinson disease in both animal and human studies. We investigated the neuroprotective effects of Tz/Dz/Az in a closely related disease, dementia with Lewy bodies (DLB).

Methods：We used a new-user active comparator design in the Merative Marketscan database to identify men with no history of DLB who were newly started on Tz/Dz/Az or 2 comparator medications. Our comparator medications were other drugs commonly used to treat benign prostatic hyperplasia that do not increase ATP: the α-1 adrenergic receptor antagonist tamsulosin or 5α-reductase inhibitor (5ARI). We matched the cohorts on propensity scores and duration of follow-up. We followed up the matched cohorts forward to estimate the hazard of developing DLB using Cox proportional hazards regression.

Results：Men who were newly started on Tz/Dz/Az had a lower hazard of developing DLB than matched men taking tamsulosin (n = 242,716, 728,256 person-years, hazard ratio [HR] 0.60, 95% CI 0.50–0.71) or 5ARI (n = 130,872, 399,316 person-years, HR 0.73, 95% CI 0.57–0.93). while the hazard in men taking tamsulosin was similar to that of men taking 5ARI (n = 159,596, 482,280 person-years, HR 1.17, 95% CI 0.96–1.42). These results were robust to several sensitivity analyses.

Discussion：We find an association in men who are taking Tz/Dz/Az and a lower hazard of DLB compared with similar men taking other medications. When combined with the literature of Tz/Dz/Az on Parkinson disease, our findings suggest that glycolysis-enhancing drugs may be broadly protective in neurodegenerative synucleinopathies. A future randomized trial is required to assess these associations for causality.

Classification of Evidence：This study provides Class III evidence that Tz/Dz/Az use reduces the rate of developing DLB in adult men.