线粒体DNA突变的癌症免疫治疗效果提高2.5倍

诸平

Scientists have discovered that mutations in mitochondrial DNA can predict a patient’s response to immunotherapy, potentially leading to more personalized and effective cancer treatments. Credit: SciTechDaily.com

据英国癌症研究院（Cancer Research UK ）2024年1月29日提供的消息，一项突破性的研究表明，线粒体DNA突变是患者对免疫治疗反应可能性的关键指标，这将彻底改变癌症治疗方法。英国癌症研究院资助的科学家们有了一项不同寻常的发现，可以帮助识别那些对现有癌症药物有2.5倍反应的患者（Cancer Immunotherapy Treatment 2.5x More Effective With Mitochondrial DNA Mutations）。

英国癌症研究院苏格兰研究所(Cancer Research UK Scotland Institute)和美国纪念斯隆·凯特琳癌症中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Centre in the USA)的科学家们重新连接了每个活细胞中线粒体能量工厂的DNA。他们发现，在这种DNA的某些部分产生突变，决定了癌症对免疫疗法（immunotherapy）的反应如何，免疫疗法是利用人体的自然防御来攻击癌细胞。

这一发现开辟了一种新的方法，通过检测线粒体DNA突变来识别可能从免疫疗法中获益最多的患者。一半的癌症都有线粒体DNA (mitochondrial DNA简称mtDNA)突变，这一发现首次表明，它们可以用来改善癌症治疗。

在未来，模拟这些突变效应的治疗方法与免疫疗法相结合，可能会增加多种癌症成功治疗的机会。相关研究结果于2024年1月29日已经在《自然癌症》（Nature Cancer）杂志网站发表——Mahnoor Mahmood, Eric Minwei Liu, Amy L. Shergold, Elisabetta Tolla, Jacqueline Tait-Mulder, Alejandro Huerta-Uribe, Engy Shokry, Alex L. Young, Sergio Lilla, Minsoo Kim, Tricia Park, Sonia Boscenco, Javier L. Manchon, Crístina Rodríguez-Antona, Rowan C. Walters, Roger J. Springett, James N. Blaza, Louise Mitchell, Karen Blyth, Sara Zanivan, David Sumpton, Edward W. Roberts, Ed Reznik, Payam A. Gammage. Mitochondrial DNA mutations drive aerobic glycolysis to enhance checkpoint blockade response in melanoma. Nature Cancer. (2024). DOI: 10.1038/s43018-023-00721-w. Published: 29 January 2024. https://www.nature.com/articles/s43018-023-00721-w

参与此项研究的有来自英国癌症研究院苏格兰癌症研究所（Cancer Research UK Scotland Institute, Glasgow, UK）、美国纽约纪念斯隆·凯特琳癌症中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA)、西班牙国家肿瘤研究中心(Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas简称CNIO, Madrid, Spain)、西班牙马德里CIBERER罕见疾病网络生物医学研究中心（Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras CIBERER, Madrid, Spain）、英国约克大学（The University of York, York, UK）以及英国格拉斯哥大学(University of Glasgow, Glasgow, UK)的研究人员。

在此论文中，科学家们首次证明了mtDNA突变与癌症治疗反应之间的直接联系。令人惊讶的是，他们发现mtDNA高水平突变的肿瘤对一种叫做纳武利尤单抗（nivolumab）的免疫治疗药物的反应可能要高2.5倍。

纳武利尤单抗通过释放免疫系统的“刹车”（“brake” on the immune system）来攻击癌细胞。它目前被用于治疗几种不同的癌症，包括黑色素瘤（melanoma）、肺癌（lung cancer）、肝癌（liver cancer）和肠癌（bowel cancer）。科学家们相信，他们可以在未来对mtDNA突变进行常规检测，使医生能够在开始治疗之前确定哪些患者将从免疫疗法中获益最多。他们还相信，模仿mtDNA突变的效果可以使治疗耐药的癌症对免疫疗法敏感，从而使成千上万的癌症患者受益于这种开创性的治疗。

这项发现背后的技术现在已经被英国癌症研究院的创新部门“癌症研究视野”（ Cancer Research Horizons）申请了专利。这将有助于将这项技术推向市场，从而开发出新的治疗方法，破坏癌症传播和生长的能量来源。迄今为止，癌症研究视野已经将11种新的癌症药物推向市场，这些药物已在全球超过600万例癌症治疗中使用。

英国癌症研究院苏格兰癌症研究所和格拉斯哥大学的研究小组组长，该研究的共同主要作者帕亚姆·甘米奇（Payam Gammage）博士说：“癌症是我们身体的一种疾病。因为癌细胞在外部看起来与健康细胞相似，让我们的免疫系统识别并摧毁癌细胞是一项复杂的任务。超过一半的癌症在mtDNA中有突变。但当我们在实验室中设计这些突变时，我们发现mtDNA突变最多的肿瘤对免疫疗法更敏感。多亏了这项研究，我们现在有了一个强大的工具，为我们提供了一种全新的方法来阻止癌症的发展。”

纪念斯隆·凯特琳癌症中心的助理计算肿瘤学家、该研究的共同主要作者埃德·雷兹尼克博士（Dr Ed Reznik）说：“几十年来，mtDNA一直是个谜。每个细胞都有数千个拷贝，到目前为止，持续地设计突变来研究mtDNA突变如何影响癌症是非常具有挑战性的。这是第一次，当我们在实验室中创造mtDNA突变时，我们可以确切地看到它们的作用。但让我们惊讶的是肿瘤周围的细胞受到了多大的影响，我们可以利用这些细胞使肿瘤对治疗变得脆弱。这项研究开辟了一个全新的世界，我们可以重新连接肿瘤的能量来源，并可能使它们短路，从而更快地战胜癌症。”

英国癌症研究院研究与创新执行主任（Executive Director of Research and Innovation at Cancer Research UK）兼癌症研究视野首席执行官（CEO of Cancer Research Horizons）伊恩·福克斯博士（Dr Iain Foulkes）说:“经过英国癌症研究院资助的多年艰苦的实验室研究，我们已经确定了癌症的关键弱点。线粒体DNA突变是癌症的常见部分，这一惊人的发现具有无限的潜力。利用癌症中负担过重的线粒体的治疗现在是可能的。现在我们需要进行临床试验，看看哪种组合对病人最有效。通过我们的创新引擎‘癌症研究视野’（Cancer Research Horizons），我们计划加速这一发现进入临床，并确保使尽可能多的患者受益。”

这项工作得到了英国癌症研究院（CRUK）格拉斯哥中心(CRUK Glasgow Centre A18076)、CRUK SI先进技术设施(CRUK SI Advanced Technology Facilities A17196)、CRUK SI核心基金（CRUK SI Core Funding A29800, A31287 and A_BICR_1920）、欧洲研究委员会(ERC)启动基金{ European Research Council (ERC) Starting Grant (via UKRI: EP/X035581/1)}、美国国家卫生研究院（NIH R37CA276200, NIH R37 CA276200, NIH/NCI Cancer Center Support Grant P30 CA008748）、美国国防部肾癌研究项目（Department of Defense Kidney Cancer Research Program no. HT9425-23-1-0995）以及美国艾伦和桑德拉·格里转移和肿瘤生态系统中心（Alan and Sandra Gerry Metastasis and Tumor Ecosystems Center）的支持或资助。

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Abstract

The mitochondrial genome (mtDNA) encodes essential machinery for oxidative phosphorylation and metabolic homeostasis. Tumor mtDNA is among the most somatically mutated regions of the cancer genome, but whether these mutations impact tumor biology is debated. We engineered truncating mutations of the mtDNA-encoded complex I gene, Mt-Nd5, into several murine models of melanoma. These mutations promoted a Warburg-like metabolic shift that reshaped tumor microenvironments in both mice and humans, consistently eliciting an anti-tumor immune response characterized by loss of resident neutrophils. Tumors bearing mtDNA mutations were sensitized to checkpoint blockade in a neutrophil-dependent manner, with induction of redox imbalance being sufficient to induce this effect in mtDNA wild-type tumors. Patient lesions bearing >50% mtDNA mutation heteroplasmy demonstrated a response rate to checkpoint blockade that was improved by ~2.5-fold over mtDNA wild-type cancer. These data nominate mtDNA mutations as functional regulators of cancer metabolism and tumor biology, with potential for therapeutic exploitation and treatment stratification.