硒可以预防癌症？

诸平

硒能增强免疫系统对进入体内的病毒、异物及体内病变的识别能力，提高免疫系统细胞增殖、抗体合成以及血液中抗体的水平，提高免疫系统细胞吞噬、杀菌的能力，从而提高机体免疫功能，从根本上提高对疾病的抵抗能力。但是对于硒是否可以抗癌一直存在争议。硒是一种既具有营养性又有毒性的天然元素。较高的硒暴露和硒补充剂被认为可以预防几种类型的癌症。

但是，据马尔科·文森特（Marco Vinceti）等人2018年发表的长达200余页的综述性研究论文——“硒可以预防癌症（Selenium for preventing cancer）”提供的信息，详见——Marco Vinceti, Tommaso Filippini, Cinzia Del Giovane, Gabriele Dennert, Marcel Zwahlen, Maree Brinkman, Maurice Pa Zeegers, Markus Horneber, Roberto D'Amico, Catherine M Crespi. Selenium for preventing cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2018, Issue 1. Art. No.: CD005195. DOI: 10.1002/14651858.CD005195.pub4

在这篇更新的综述中纳入了83项研究:两项额外的随机对照试验(randomised controlled trials简称RCT，共10项)和一些先前纳入研究的额外试验报告。随机对照试验（RCT）涉及27232名参与者，将他们分配到硒补充剂组或安慰剂组。对于低偏倚风险的RCT分析，任何癌症发生率的总风险比(risk ratio简称RR)为1.01{95%可信区间(CI) 0.93 ~ 1.10;3项研究，19475名参与者;高确定性的证据}。估计癌症死亡率的RR为1.02{95% CI 0.80 ~ 1.30;1项研究，17448名参与者}。对于最常见的部位特异性癌症，研究人员几乎没有提供补充硒的任何效果的证据。两项19,009名受试者的随机对照试验表明，结直肠癌（colorectal cancer）不受硒治疗的影响(RR 0.99, 95% CI 0.69 ~ 1.43)，还有如非黑色素瘤皮肤癌(non-melanoma skin cancer, RR 1.16, 95% CI 0.30 ~ 4.42;2项研究，2027名受试者)，肺癌(lung cancer, RR 1.16, 95% CI 0.89 ~ 1.50;2项研究，19,009名受试者)，乳腺癌(breast cancer, RR 2.04, 95% CI 0.44 ~ 9.55;1项研究，802名参与者)，膀胱癌(bladder cancer, RR 1.07, 95% CI 0.76 - 1.52;2项研究，19,009名受试者)以及前列腺癌(prostate cancer, RR 1.01, 95% CI 0.90 ~ 1.14;4项研究，18,942名参与者) 也不受影响。所有这些癌症部位的证据的确定性都很高，除了乳腺癌，由于不精确，它的确定性为中等，而非黑色素瘤皮肤癌，由于高度异质性，研究者认为它的确定性为中等。低偏倚风险的随机对照试验提示黑色素瘤风险增加。

无论偏倚风险如何，当我们将所有随机对照试验纳入荟萃分析（meta-analysis）时，大多数结果的结果是相似的。补充硒没有降低总体癌症发病率(RR 0.99, 95% CI 0.86 ~ 1.14;5项研究，21860名受试者)和死亡率(RR 0.81, 95% CI 0.49 ~ 1.32;2项研究，18,698名参与者)。与单独高质量研究的估计相比，部位特异性癌症的RR变化有限，但肝癌的结果相反。

在规模最大的试验硒和维生素E癌症试验中，补充硒增加了脱发和皮炎（alopecia and dermatitis）的风险，对于背景硒含量最高的参与者，补充硒也增加了患高级前列腺癌（prostate cancer）的风险。随机对照试验显示，与补充剂相关的2型糖尿病风险略有增加。营养预防癌症试验（Nutritional Prevention of Cancer Trial）提出的一个假设——血液中硒含量低的个体可以通过增加硒的摄入量来降低患癌症(尤其是前列腺癌)的风险——尚未得到证实。由于随机对照试验（RCT）参与者绝大多数是男性(88%)，我们无法评估性别的潜在影响。

我们纳入了15项额外的观察性队列研究(共70项;超过236万名参与者)。我们发现较低的癌症发病率{总优势比(OR) 0.72, 95% CI 0.55 ~ 0.93;7项研究，76,239名参与者) }和较低的癌症死亡率(OR 0.76, 95% CI 0.59 ~ 0.97;7项研究，183,863名参与者)与最高类别的硒暴露与最低类别的硒暴露有关。男性的癌症发病率(OR 0.72, 95% CI 0.46 ~ 1.14, 4项研究，29,365名男性)低于女性(OR 0.90, 95% CI 0.45 ~ 1.77, 2项研究，18,244名女性)。数据显示，胃癌、结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌、膀胱癌和前列腺癌等部位特异性癌症的风险降低。然而，由于研究设计、暴露错误分类、以及由于生活方式或营养因素与硒暴露共变而导致的潜在未测量的混淆，这些研究存在重大缺陷，超出了多变量分析的考虑范围。此外，没有证据表明硒水平与癌症风险之间存在剂量-反应关系。每个结果的证据确定性都很低。一些研究表明，遗传因素可能会改变硒与癌症风险之间的关系——这一问题值得进一步研究。

在硒的所有健康益处中，最受关注的是它作为癌症预防剂的作用。事实上，已经花费了数亿美元用于人体临床试验来检验硒在癌症预防中的作用（例如，参见[ 7-12 ]）。虽然至少一项试验显示前列腺癌、结肠癌和肺癌的发病率有所下降[ 7 ]，但其他试验没有发现任何积极的健康益处（例如，参见[ 8 , 9 ]），并且有史以来最大规模的癌症预防试验提前终止[ 8 ]。人们质疑这些临床试验是否是在对硒在分子水平上如何发挥作用的了解不足的情况下进行的。13、14 ] 。也很少考虑参与者的硒状况或向如此大量的个体施用硒的潜在负面后果。另一个担忧是最近的证据表明某些硒蛋白表现出双重性格，它们不仅可以预防癌症，而且可以促进癌症（稍后讨论并在[ 15 , 16 ]中进行回顾）。

有趣的是，使用体内和体外方法，三种硒蛋白对于理解硒蛋白在癌症中的作用特别有指导意义。这些蛋白质，硫氧还蛋白还原酶 (Thioredoxin Reductase 1简称TR1) [ 16 ]、15 kDa硒蛋白（15 kDa selenoprotein简称Sep15)[ 16 ] 和谷胱甘肽过氧化物酶2(Glutathione peroxidase 2简称GPx2) [ 15 , 68]，被发现表现出双重性——既预防又促进癌症。

TR1、Sep15 和 GPx2 是重要的细胞氧化还原调节剂。因此，考虑到正常细胞和癌细胞都需要这些氧化还原酶功能，这些完全相同的过程肯定会在组织特异性细胞水平上产生抗肿瘤和促肿瘤发生作用。例如，正如下面进一步讨论的，结肠癌细胞系中 Sep15 的高表达 [ 69 , 70 ] 很可能是肿瘤对相关氧化还原功能的需求增加的反应，否则肿瘤细胞的增殖和转移将无法进行，被抑制[ 69-71 ]。相比之下，由于在 60% 的恶性间皮瘤中发现了Sep15 mRNA 表达的下调 [ 72]，这些抗肿瘤作用和促肿瘤作用是否依赖于肿瘤阶段或级别仍有待阐明。更多信息详见Selenium and selenocysteine: roles in cancer, health, and development.

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