新酶抑制剂有望治疗癌症、自身免疫性疾病

诸平

Fig. 1 Illustration of a small molecule enzyme inhibitor bound to ERAP2. (Credit: Marlene Bouvier)

Fig. 2 Illustration of the function of ERAP2 in antigen trimming leading to either epitope destruction or generation. (Credit: Camberlein, et al., Angewandte Chemie )

据美国伊利诺伊大学芝加哥分校（University of Illinois Chicago简称UIC）2022年10月25日报道，新的酶抑制剂有望治疗癌症和自身免疫性疾病（New enzyme inhibitor shows promise for treating cancers, autoimmune diseases）。图1（Fig. 1）是与ERAP2结合的小分子酶抑制剂的图示。

伊利诺伊大学芝加哥分校的研究人员发现了一种能够操纵在癌症和自身免疫性疾病中发挥重要作用的免疫过程的小分子。相关研究结果于2022年7月29日已经在德国《应用化学国际版》（Angewandte Chemie - International Edition）杂志网站发表——Virgyl Camberlein, Dr. Charlotte Fléau, Dr. Pierre Sierocki, Dr. Lenong Li, Dr. Ronan Gealageas, Dr. Damien Bosc, Valentin Guillaume, Sandrine Warenghem, Dr. Florence Leroux, Dr. Melissa Rosell, Dr. Keguang Cheng, Dr. Laura Medve, Mathilde Prigent, Myriam Decanter, Catherine Piveteau, Alexandre Biela, Maxime Eveque, Julie Dumont, Dr. Anastasia Mpakali, Dr. Petros Giastas, Adrien Herledan, Dr. Cyril Couturier, Dr. Jörg Haupenthal, Dr. Laetitia Lesire, Prof. Anna K. H. Hirsch, Prof. Benoit Deprez, Dr. Efstratios Stratikos, Prof. Marlene Bouvier, Prof. Rebecca Deprez-Poulain. Discovery of the First Selective Nanomolar Inhibitors of ERAP2 by Kinetic Target-Guided Synthesis. Angewandte Chemie - International Edition, Volume 61, Issue 39, September 26, 2022. e202203560. DOI: 10.1002/anie.202203560. First published: 29 July 2022. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/anie.202203560

参与此项研究的有来自法国里尔大学（Univ. Lille, France）、欧洲糖尿病基因组研究所（ European Genomic Institute for Diabetes简称EGID, Lille Cedex, France）、美国伊利诺伊大学芝加哥分校（University of Illinois at Chicago, Chicago, IL 60612, USA）、希腊国家科学研究中心（ National Center for Scientific Research Demokritos, Agia Paraskevi, Greece）、希腊雅典国立卡波蒂斯坦大学（National and Kapodistrian University of Athens, Panepistimiopolis, Zographou, Greece）、德国萨尔赫姆霍尔兹制药研究所（Helmholtz Institute for Pharmaceutical Research Saarland简称HIPS, Saarbrücken, Germany）以及德国萨尔兰大学（Saarland University, Saarbrücken, Germany）的研究人员。

图2（Fig. 2）说明了ERAP2在导致表位破坏或生成的抗原修剪中的功能。研究者他们在首先研究了免疫系统如何工作以及为什么某些疾病会对治疗产生抗药性后，发现了这种分子和酶抑制剂（enzyme inhibitor）。

上述研究论文通讯作者、UIC医学院微生物学和免疫学教授马琳·布维尔（Marlene Bouvier）说：“肿瘤能够以非自身肽抗原（non-self peptide antigens）或新抗原（neoantigens）的形式呈现细胞表面标志物，这使得它们对T细胞的识别和消除非常敏感，T 细胞是一种免疫细胞，可在识别后杀死肿瘤细胞新抗原。因此，肿瘤对T细胞的可见性是基于T细胞的免疫疗法治疗是否成功的关键方面。不幸的是，大多数肿瘤在其表面上的新抗原表达水平较低，因此对免疫疗法具有抗性。”

在这项研究中，研究小组研究了内质网氨肽酶1（endoplasmic reticulum aminopeptidases 1简称ERAP1）和内质网氨肽酶2（endoplasmic reticulum aminopeptidases 2简称ERAP2），它们是负责修剪和过度修剪细胞内肽抗原（peptide antigens）和新抗原（neoantigens）的蛋白质。

马琳·布维尔说：“内质网氨肽酶（ERAPs）对肿瘤中新抗原的过度修剪意味着错过了照亮肿瘤以被T细胞识别和破坏的机会。因此，用小分子抑制剂调节ERAP1和ERAP2功能提供了一种令人兴奋的方法，以缓和它们的过度修剪功能，增加肿瘤可见性，并增强对肿瘤的免疫反应。”

在他们的研究中，UIC团队描述了第一个高效和选择性ERAP2小分子抑制剂的发现。

马琳·布维尔说：“我们使用动力学目标引导合成来发现此类抑制剂。然后，我们使用X射线晶体学在原子水平上揭示小分子的结合模式，这使我们能够改进它们的设计以提高效力和选择性。我们还展示了一些优化的类似物作为药物发现工作的先导化合物。”

研究人员表示，这种小分子ERAP2可以与其他形式的癌症治疗结合使用，以及用于治疗其他依赖于细胞表面抗原呈递的疾病，例如自身免疫性疾病和传染病。

该研究得到了美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)的资助(National Institutes of Health grants: R01AI114467 and R01AI108546)。

上述介绍，仅供参考。欲了解更多信息，敬请注意浏览原文或者相关报道。

Abstract

Kinetic target-guided synthesis and optimisation led to the first nanomolar ERAP2 inhibitors with outstanding selectivity. The binding modes of the most potent inhibitors were elucidated by X-ray crystallography. Our frontrunners engage target in cells and display good in vitro and in vivo pharmacokinetic properties.

Abstract

Endoplasmic reticulum aminopeptidase 2 (ERAP2) is a key enzyme involved in the trimming of antigenic peptides presented by Major Histocompatibility Complex class I. It is a target of growing interest for the treatment of autoimmune diseases and in cancer immunotherapy. However, the discovery of potent and selective ERAP2 inhibitors is highly challenging. Herein, we have used kinetic target-guided synthesis (KTGS) to identify such inhibitors. Co-crystallization experiments revealed the binding mode of three different inhibitors with increasing potency and selectivity over related enzymes. Selected analogues engage ERAP2 in cells and inhibit antigen presentation in a cellular context. 4 d (BDM88951) displays favorable in vitro ADME properties and in vivo exposure. In summary, KTGS allowed the discovery of the first nanomolar and selective highly promising ERAP2 inhibitors that pave the way of the exploration of the biological roles of this enzyme and provide lead compounds for drug discovery efforts.