Nature: 通用流感疫苗的新靶点, 不再每年注射流感疫苗?

诸平

 Influenza vaccine, medical illustration concept (stock image). Credit: © Sherry Young / stock.adobe.com

据美国斯克利普斯研究所（Scripps Research Institute）2021年12月23日提供的消息——No more annual flu shot? New target for universal influenza vaccine，在一些接种了流感疫苗或感染了流感的人的血液中发现了一种新的抗体，可以识别多种流感病毒。

斯克里普斯研究所、芝加哥大学（University of Chicago）和西奈山伊坎医学院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）的科学家们发现了流感病毒的一个新的致命弱点，在寻求通用流感疫苗方面取得了进展。他们于2021年12月23日在《自然》(Nature)杂志网站发表了相关研究结果——Jenna J. Guthmiller, Julianna Han, Henry A. Utset, Lei Li, Linda Yu-Ling Lan, Carole Henry, Christopher T. Stamper, Meagan McMahon, George O’Dell, Monica L. Fernández-Quintero, Alec W. Freyn, Fatima Amanat, Olivia Stovicek, Lauren Gentles, Sara T. Richey, Alba Torrents de la Peña, Victoria Rosado, Haley L. Dugan, Nai-Ying Zheng, Micah E. Tepora, Dalia J. Bitar, Siriruk Changrob, Shirin Strohmeier, Min Huang, Adolfo García-Sastre, Klaus R. Liedl, Jesse D. Bloom, Raffael Nachbagauer, Peter Palese, Florian Krammer, Lynda Coughlan, Andrew B. Ward, Patrick C. Wilson. Broadly neutralizing antibodies target a hemagglutinin anchor epitope. Nature, Published: 23 December 2021. DOI: 10.1038/s41586-021-04356-8. https://www.nature.com/articles/s41586-021-04356-8

此文称，针对该病毒长期被忽视的部分的抗体，即研究小组称之为“锚（anchor）”的抗体，有可能识别各种各样的流感毒株，即使病毒每年都在发生变异。参与此项研究的除了斯克里普斯研究所、芝加哥大学（University of Chicago）和西奈山伊坎医学院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）的科学家之外，还有来自奥地利因斯布鲁克大学（University of Innsbruck, Austria）、美国弗雷德·哈金森癌症研究中心（Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, USA）、美国华盛顿大学（University of Washington）以及美国马里兰大学医学院（University of Maryland School of Medicine, Baltimore, USA）的研究人员。

斯克里普斯研究所综合结构和计算生物学教授安德鲁·沃德（Andrew Ward）博士说:“发现病毒上的一个新的易感性部位总是非常令人兴奋的，因为它为合理的疫苗设计铺平了道路。这也表明，尽管流感疫苗研究进行了这么多年和努力，但仍有新的东西有待发现。”

该研究的共同通讯作者帕特里克·威尔逊(Patrick Wilson)医学博士说：“通过确定大量变异流感毒株共有的抗体易感性部位，我们可以设计出受病毒突变影响较小的疫苗。我们描述的锚定抗体(anchor antibodies)结合到这样的位点。抗体本身也可以被开发成具有广泛治疗应用的药物。”帕特里克·威尔逊之前在芝加哥大学工作，最近被威尔·康奈尔医学院(Weill Cornell Medicine)聘为儿科教授，也是该机构盖尔和伊拉·德鲁基耶儿童健康研究所(Gale and Ira Drukier Institute for Children’s Health)的科学家。

在典型的一年里，美国有2000多万人感染流感，导致至少有2万余人死亡。抗流感疫苗通常会诱导免疫系统产生抗体，识别血球凝集素（hemagglutinin简称HA）头部，血球凝集素是一种从流感病毒表面向外延伸的蛋白质。头部是HA最容易到达的区域，使其成为免疫系统的良好目标;不幸的是，它也是最多变的。年复一年，HA的头部经常发生变异，迫切需要新的疫苗。

研究人员已经设计了一种更通用的实验性流感疫苗，刺激人体产生针对HA不易变化的茎段的抗体，该茎段在流感病毒粒子和HA头部之间像茎一样延伸。其中一些通用流感疫苗目前正处于早期临床试验阶段。

在这项新的研究中，一个由科学家组成的合作团队对358种不同的抗体进行了鉴定，这些抗体来自于下列人群的血样：要么注射了季节性流感疫苗，要么正在进行一种实验性通用流感疫苗的一期试验，要么已是自然感染了流感。

许多存在于参与者血液中的抗体是已知的能够识别HA头或柄的抗体。但一组新的抗体脱颖而出;抗体结合在茎的最底部，靠近每个HA分子附着在流感病毒粒子膜上的地方。

此论文的共同第一作者——沃德实验室的工作人员朱莉安娜·韩(Julianna Han)和芝加哥大学的博士后珍娜·古思米勒(Jenna Guthmiller)——将HA的这一部分命名为锚（anchor），并开始进一步研究。总的来说，科学家们从21个个体中鉴定出了50种不同的HA锚抗体。他们发现，这些抗体可以识别多种H1流感病毒，而H1流感病毒是许多季节性流感毒株的组成部分。在实验室测试中，一些抗体还能识别大流行的H2和H5流感毒株。在小鼠身上，这些抗体成功地保护了小鼠免受三种不同H1流感病毒的感染。

朱莉安娜·韩说：“为了增强我们对这些高度变异病毒的保护，我们需要尽可能多的工具，这一发现为我们的研究对象增加了一个更强效的目标。”重要的是，这些抗体似乎在人体中相当普遍，并且属于任何人的身体都能产生的一类抗体——这是设计疫苗以刺激其发展的一个重要考虑因素。

“人类的免疫系统已经有能力制造针对这种表位的抗体，所以现在只需应用现代蛋白质工程方法，制造出能够诱导这些抗体数量足够多的疫苗，”珍娜·古思米勒补充道。

研究人者说，未来通用疫苗的改进迭代可以更有针对性地产生锚定抗体（anchor antibodies）。直到现在，设计通用疫苗的科学家们还没有注意到是否把茎的锚定区域作为目标。理想情况下，一种通用流感疫苗将产生针对病毒多个部分(如HA锚点和茎)的抗体，以增强对进化病毒的保护。研究人员正计划未来研究如何设计一种最直接针对不同流感毒株HA锚（HA anchor）的疫苗。

本研究由美国国家过敏症和传染病研究所(National Institute of Allergy and Infectious Diseases简称NIAID )的多项资助（K99AI159136, U19AI082724, U19AI109946, U19AI057266, P01AI097092, R01AI145870-01, R21AI146529, T32AI007247 -36)；美国NIAID流感研究与监测卓越中心(HHSN272201400005C, HHSN272201400008C)资助，美国NIAID流感研究和应对卓越中心(75N93019R00028)、美国NIAID流感疫苗合作创新中心(75N93019C00051)、比尔和梅林达·盖茨基金会(Bill and Melinda Gates Foundation, OPP1084518)和奥地利科学基金(P34518)的资助。

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Abstract

Broadly neutralizing antibodies (bnAbs) targeting epitopes of the influenza virus hemagglutinin (HA) have the potential to provide near universal protection against influenza virus infection¹. However, viral mutants that escape bnAbs have been reported^2,3. The identification of bnAb classes that can neutralize viral escape mutants is critical for universal influenza virus vaccine design. Here, we report a distinct class of bnAbs targeting a discrete membrane-proximal anchor epitope of the HA stalk domain. Anchor epitope-targeting antibodies are broadly neutralizing across H1 viruses and can cross-react with pandemic-threat H2 and H5 viruses. Antibodies targeting this anchor epitope utilize a highly restricted repertoire, which encodes for two public binding motifs that make extensive contacts with conserved residues in the fusion peptide. Moreover, anchor epitope-targeting B cells are common in the human memory B cell (MBC) repertoire and were recalled in humans by an oil-in-water adjuvanted chimeric HA (cHA) vaccine^4,5, a potential universal influenza virus vaccine. To maximize protection against seasonal and pandemic influenza viruses, vaccines should aim to boost this previously untapped source of bnAbs that are widespread in the human MBC pool.