科学家发现阿尔茨海默病的潜在病因

诸平

Researchers have potentially discovered a way to identify those at risk for Alzheimer's. Credit: University of California – Riverside

据美国加州大学河滨分校（University of California - Riverside，简称UCR）2021年11月29日提供的消息，目前流行的理论认为，阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）是由大脑中的斑块引起的。相反，加州大学河滨分校的一项新研究指出，细胞自我清洁能力变慢可能是导致不健康大脑发育的原因（Scientists discover potential cause of Alzheimer's disease）。

除了痴呆症的迹象（signs of dementia），如果医生在大脑中发现两种物质的结合:淀粉样斑块（amyloid plaques）和神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles），他们就会做出明确的阿尔茨海默病诊断。斑块是淀粉样肽（amyloid peptides）的堆积，而缠结主要是由一种叫做tau的蛋白质构成。

UCR的化学教授瑞安·朱利安（Ryan Julian）说:“大约20%的人有斑块，但没有痴呆的迹象。这使得斑块本身似乎不是导致痴呆的原因。”

出于这个原因，瑞安·朱利安和他的同事们调查了tau蛋白（tau protein）未被充分研究的方面。他们想知道对tau蛋白的仔细检查是否能揭示更多关于斑块和缠结背后的机制。一个关键但难以检测的tau蛋白形式的差异，使科学家能够区分那些没有表现出痴呆症状的人和那些表现出痴呆症状的人。这些结果于2021年11月24日已经在《蛋白质组学研究杂志》（Journal of Proteome Research）网站发表——Evan E. Hubbard, Lilian R. Heil, Gennifer E. Merrihew, Jasmeer P. Chhatwal, Martin R. Farlow, Catriona A. McLean, Bernardino Ghetti, Kathy L. Newell, Matthew P. Frosch, Randall J. Bateman, Eric B. Larson, C. Dirk Keene, Richard J. Perrin, Thomas J. Montine, Michael J. MacCoss, Ryan R. Julian. Does Data-Independent Acquisition Data Contain Hidden Gems? A Case Study Related to Alzheimer's Disease. Journal of Proteome Research (2021). DOI: 10.1021/acs.jproteome.1c00558. Publication Date: November 24, 2021. https://doi.org/10.1021/acs.jproteome.1c00558

瑞安·朱利安的实验室专注于单个分子的不同形式，即异构体的研究。瑞安·朱利安说：“同分异构体是同一分子，但其三维方向的原分子不同。一个常见的例子就是像手一样。双手是彼此的异构体，而且是镜像，但不是完全复制。同分异构体可以有手性。”

构成蛋白质的氨基酸既可以是右旋异构体，也可以是左旋异构体。瑞安·朱利安说，正常情况下，生物中的蛋白质都是由左旋氨基酸组成的。

在这个项目中，研究人员扫描了捐献的大脑样本中的所有蛋白质。那些大脑有斑块或缠结，但没有痴呆症的人有正常的tau蛋白，而在那些有斑块或缠结以及痴呆症的人身上发现了一种不同形式的tau蛋白。

体内大多数蛋白质的半衰期小于48小时。然而，如果蛋白质停留的时间过长，某些氨基酸会转化成另一种手性异构体。

“如果你试着把右手手套戴在左手上，效果不会太好。在生物学中也有类似的问题;分子在一段时间后就不会按照它们应该的方式工作，因为左手手套实际上可以转变成不适合的右手手套，”瑞安·朱利安说。

一般来说，在65岁以上的人群中，从细胞中清除消耗或缺陷蛋白质即自噬(autophagy)的过程会减慢。目前尚不清楚原因，但瑞安·朱利安的实验室正计划对此进行研究。

幸运的是，已经在测试药物来改善自噬。一些候选药物包括已批准用于心血管疾病和其他疾病的现有药物，这可能有助于加快审批过程。

斋戒可以诱导自噬。当细胞从个体的饮食中缺乏蛋白质时，它们通过循环利用细胞中已经存在的蛋白质来填补空白。运动也会增加自噬。这些措施和药物治疗可能最终有助于预防这种疾病。“如果自噬的减缓是潜在的原因，那么增加自噬的东西应该会产生有益的相反的效果，”瑞安·朱利安说。

上述介绍，仅供参考。欲了解更多信息，敬请注意浏览原文或者相关报道。

An alternate theory for what causes Alzheimer's disease

Abstract

One of the potential benefits of using data-independent acquisition (DIA) proteomics protocols is that information not originally targeted by the study may be present and discovered by subsequent analysis. Herein, we reanalyzed DIA data originally recorded for global proteomic analysis to look for isomerized peptides, which occur as a result of spontaneous chemical modifications to long-lived proteins. Examination of a large set of human brain samples revealed a striking relationship between Alzheimer’s disease (AD) status and isomerization of aspartic acid in a peptide from tau. Relative to controls, a surprising increase in isomer abundance was found in both autosomal dominant and sporadic AD samples. To explore potential mechanisms that might account for these observations, quantitative analysis of proteins related to isomerization repair and autophagy was performed. Differences consistent with reduced autophagic flux in AD-related samples relative to controls were found for numerous proteins, including most notably p62, a recognized indicator of autophagic inhibition. These results suggest, but do not conclusively demonstrate, that lower autophagic flux may be strongly associated with loss of function in AD brains. This study illustrates that DIA data may contain unforeseen results of interest and may be particularly useful for pilot studies investigating new research directions. In this case, a promising target for future investigations into the therapy and prevention of AD has been identified.