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为阿尔茨海默病设计的药物可能有希望治疗胶质母细胞瘤

诸平

Glioblastoma (histology slide). Credit: Wikipedia/CC BY-SA 3.0

据美国克利夫兰诊所（Cleveland Clinic）2021年11月23日提供的消息，克利夫兰诊所的新研究发现，最初用于治疗阿尔茨海默病的药物可能有望治疗胶质母细胞瘤（Drug designed for Alzheimer's disease may hold promise for treating glioblastoma），胶质母细胞瘤是最常见、最致命的原发性脑肿瘤类型。相关研究结果于2021年11月8日已经在《自然癌症》（Nature Cancer）杂志网站发表——Kui Zhai, Zhi Huang, Qian Huang, Weiwei Tao, Xiaoguang Fang, Aili Zhang, Xiaoxia Li, George R. Stark, Thomas A. Hamilton, Shideng Bao. Pharmacological inhibition of BACE1 suppresses glioblastoma growth by stimulating macrophage phagocytosis of tumor cells. Nature Cancer, 2021, Volume 2, Pages1136–1151. Published: 08 November 2021. DOI: 10.1038/s43018-021-00267-9. http://dx.doi.org/10.1038/s43018-021-00267-9.参与此项研究的除了来自克利夫兰诊所的研究人员之外，还有来自凯斯西储大学医学院凯斯综合癌症中心（Case Comprehensive Cancer Center, Case Western Reserve University School of Medicine）的研究人员。

一类被称为BACE1抑制剂（BACE1 inhibitors）的药物曾经是治疗阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）最受期待的候选药物之一。它们通过抑制一种叫做BACE1的蛋白质发挥作用，这种蛋白质负责在大脑中产生β-淀粉样斑块（β-amyloid plaques），而β-淀粉样斑块是阿尔茨海默病的主要特征之一。然而，在临床试验（clinical trials）证明效果不佳后，神经科学领域已经远离了BACE1抑制剂。

有趣的是，BACE1也表达在一类被称为肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages简称TAMs)的免疫细胞上，这些细胞存在于肿瘤微环境（tumor microenvironment）或实体肿瘤的非癌细胞成分中。肿瘤相关的巨噬细胞（TAMs）在胶质母细胞瘤中尤其丰富，这促使鲍士登（Shideng Bao音译）博士领导的研究团队想知道，BACE1抑制剂是否可以有效治疗或预防高度侵袭性的脑癌。

主管癌症干细胞研究中心的鲍博士解释说：“TAMs主要有两种类型，大多数TAMs是肿瘤促进和治疗耐药性，但也有一些是肿瘤抑制。如果我们能开发出一种治疗方法来控制这种平衡从而产生更多抑制肿瘤的TAMs也许我们就能更好地治疗胶质母细胞瘤。”。

在这项研究中，研究人员筛选了广泛的化合物，以确定最有希望的抗肿瘤促进巨噬细胞(tumor-promoting macrophages简称pTAMs) 候选者，揭示了一种名为MK-8931 (verubecestat)的BACE1抑制剂。他们发现，用verubecestat治疗人类衍生的胶质母细胞瘤(glioblastoma)临床前模型，将pTAMs重新编入肿瘤抑制巨噬细胞(tumor-suppressing macrophages 简称sTAMs)。结果，更丰富的干细胞有助于摧毁肿瘤细胞，包括胶质瘤干细胞，这是一种特别具有侵略性的癌细胞，可以自我更新并重新填充肿瘤。

鲍博士说：“我们发现这些变化显著降低了肿瘤的生长。当verubecestat与低剂量放疗联合使用时，益处甚至更明显，因为这会增强TAM对肿瘤（tumor）的浸润。”

还需要更多的研究，但鲍博士的研究表明verubecestat将pTAMs转化为sTAMs的能力可能与三个分子的活性有关，包括IL-6(白细胞介素6)及其受体sIL-6R，以及STAT3(signal transducer and activator of transcription 3的简称，即信号转换器和转录激活因子3)。这些分子与BACE1一起，后者在pTAMs上比sTAMs表达更丰富，形成一个信号级联，最终有助于维持pTAMs的促癌特性（pro-cancer properties）。抑制BACE1，就像verubecestat一样，会阻断这种信号通路。

鲍博士说：“Verubecestat已经被批准用于人类，因为它之前用于阿尔茨海默病的测试。这将有助于加快我们有希望的临床前研究成果的转化。这是药物再利用的一个主要好处，它能够弥补从临床前研究到临床测试的差距，而这种差距通常是一个漫长的过程。”

鲍博士实验室的博士后研究员翟奎（Kui Zhai）博士是这项研究的第一作者，这项研究得到了隶属于美国国家卫生研究院（National Institutes of Health）的美国国家神经疾病与中风研究所(National Institute of Neurological Disorders and Stroke)的部分支持。

上述介绍，仅供参考。欲了解更多信息，敬请注意浏览原文或者相关报道。 

How cancer cells engineer macrophages to support cancer growth

Abstract

Glioblastoma (GBM) contains abundant tumor-associated macrophages (TAMs). The majority of TAMs are tumor-promoting macrophages (pTAMs), while tumor-suppressive macrophages (sTAMs) are the minority. Thus, reprogramming pTAMs into sTAMs represents an attractive therapeutic strategy. By screening a collection of small-molecule compounds, we find that inhibiting β-site amyloid precursor protein-cleaving enzyme 1 (BACE1) with MK-8931 potently reprograms pTAMs into sTAMs and promotes macrophage phagocytosis of glioma cells; moreover, low-dose radiation markedly enhances TAM infiltration and synergizes with MK-8931 treatment to suppress malignant growth. BACE1 is preferentially expressed by pTAMs in human GBMs and is required to maintain pTAM polarization through trans-interleukin 6 (IL-6)–soluble IL-6 receptor (sIL-6R)–signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) signaling. Because MK-8931 and other BACE1 inhibitors have been developed for Alzheimer’s disease and have been shown to be safe for humans in clinical trials, these inhibitors could potentially be streamlined for cancer therapy. Collectively, this study offers a promising therapeutic approach to enhance macrophage-based therapy for malignant tumors.