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[转载]人体微生物组：不同身体构造下微生物选择和构成
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人们逐渐发现数以万亿计的共生微生物不仅占据人体各处，而且往往是人体健康生理不可或缺的参与者。这是自 19 世纪细菌理论首次彻底改变生物医学领域以来，生物医学领域最重大的进步之一。事实上，早在人类出现之前，我们可能就一直在与微生物一起进化和共同进化，我们必须将人类（以及大多数多细胞生命）重新设想为“全生物”，即超有机体，其进化轨迹只能根据宿主和微生物基因组赋予的复合表型来考虑。
人体是多种多样且功能重要的共生微生物群落的家园，这些微生物群落在不同的空间尺度上变化可预测，无论是在身体部位内还是跨身体部位。这些空间上不同的微生物群落的组成可能受到各种随机性和确定性因素的影响，包括来自不同来源群落的扩散，以及区域特定宿主过程对生理重要类群富集的选择。
尤其在过去十年中，科学家已经积累了大量证据，健康身体功能的许多方面都与我们携带的特定微生物组合及其各自的基因组或我们的“微生物组”密切相关。因此，了解哪些微生物出现在身体的哪个部位以及它们在做什么具有极其重要的临床意义。这一直是微生物组领域许多基础探索性工作的重点，特别是随着不依赖培养的细菌定量方法的出现，我们极大地扩展了我们对各种身体部位的微生物组组成、功能、稳定性和健康和疾病恢复力的认识。
本文我们将初步了解和认识有关健康人类胃肠道、皮肤、阴道和呼吸道微生物组的组成和功能的当前知识状态，特别是胃肠道内微生物的区域特异性，以及可能有助于每个栖息地群落聚集的生态过程。
01理解微生物聚集的原则▼基本原则微生物组研究已经从单纯的相关性调查发展到探讨微生物群落组装的机制，以期能够操纵这些过程，实现治疗目的。
微生物群落组装受宿主基因型、微生物间相互作用和环境因素(如饮食)的复杂动态影响。这些过程可以概括为四个基本过程：传播、选择、多样化和漂移。了解这些基本过程有助于更好地理解和操纵微生物群落的组装。(下图）
影响群落聚集的生态过程总结
★ 扩散
扩散是指微生物从一个局部栖息地迁入和移出到另一个局部栖息地（上图1A）。
想象一下，我们每个人的身体就像一个小岛。这个小岛上住着很多微生物。这些微生物可能来自周围的环境，比如其他人或者我们周围的空气、物品等。
我们体内能有哪些微生物，取决于两点：
一是周围环境里有哪些微生物；
二是这些微生物能不能成功"搬家"到我们身上来。
举个例子，刚出生的婴儿体内最初的微生物，主要是从母亲身上或医院环境中"搬家"过来的。如果是顺产，婴儿会接触到母亲阴道里的微生物；如果是剖腹产，婴儿接触到的可能更多是手术室里的微生物。这就决定了婴儿一开始能获得哪些微生物。
★ 选择
适者生存，不适者淘汰
选择是一种确定性的进化力量，那些更适应环境的生物，能够很好地利用这里的资源(比如食物)的微生物，能活得更好，生更多的后代。而那些不太适应环境的生物，可能就会慢慢消失（上图1B）。
这些选择压力通常以“栖息地过滤器”或环境条件的形式出现（例如代谢资源的可用性、pH 值或粘附位点），限制哪些分类群能够在特定地点生存和生长。比如说，在一个特别酸的地方，只有能耐酸的微生物才能活下来。
有时候，微生物还要和其他微生物、我们身体的细胞，甚至是一些病毒竞争。
在微生物群落中，选择压力也可以通过与群落中的其他微生物、宿主细胞和噬菌体的相互作用来施加，从而改变可用的生态位空间。
即使一种细菌菌株理论上可以利用给定环境中的可用资源生存，但为了在该群落中生存，它必须能够胜过同样争夺这些有限资源的其他微生物。宿主细胞和噬菌体也可以对特定微生物的存在作出反应，并直接或通过改变环境来抑制或促进某些群体的发展。
★ 漂移
生态系统像一个随机彩票抽奖，持有彩票少的生物(丰度低的物种) 更容易在这个抽奖中“输光”
生态漂变是指由于出生率和死亡率的随机变化而导致物种丰富度的随机波动（上图1C）。从实际角度来说，这意味着低丰度物种更有可能从群落中灭绝，尤其是在受到干扰之后，即使它们可能比其他丰度较高的类群更适应该群落。在受到强烈干扰（如抗生素疗程）后，漂变在群落重组中可以发挥特别突出的作用。
★ 多样化
多样化是微生物不断地改写自己的
“生存说明书”，以适应不断变化的环境。
多样化描述了特定种群中新遗传变异的产生（上图 1D）可能通过突变、重组或细菌中常见的水平基因转移发生。
如果想象成一本书的话，“多样化” 就是不断地给这本书添加或修改内容：
突变：书中拼写错误
重组：两本书的内容混在一起
水平基因转移：从其他书直接复制一段内容
值得注意的是，与较大规模的生物体相比，微生物的多样化发生的速度要快得多，因为微生物种群规模庞大、繁殖率高、突变率高。
最近的数据显示，常见的与人类相关的细菌，例如，脆弱拟杆菌，它能在一个人的一生中不断"改写"自己，更好地适应这个人的身体环境。
药物失效？可能和水平基因转移有关
当我们使用抗生素时，一些细菌可能会很快"学会"如何抵抗这种抗生素，这就是通过"复制"其他细菌的"抗生素抵抗"内容实现的。这就是为什么有时候药物会失效，因为细菌已经"学会"了如何对抗它们。
因此，多样化为群落中已经存在的细菌提供了一种适应不断变化的选择压力的方法。
▼对人类微生物组的应用在人体中，许多这些力量可能都在发挥作用。毕竟，不同的身体部位构成了截然不同的生态位。例如：
肺是高度需氧的；
胃肠道主要是厌氧的；
阴道相对酸性；
皮肤暴露在湿度、盐度、温度等一系列可变条件。
在每个部位，微生物还面临着来自宿主免疫系统的不同压力、暴露于外来微生物的程度以及资源可用性模式。
我的肠道微生物群与你的肠道的相似性，
比我的肠道与我的肘部的相似性更高
鉴于不同身体部位的环境差异，栖息地过滤和确定性选择过程在群落形成中发挥重要作用是合乎情理的，而且这在很大程度上得到了数据的支持。
人类微生物组计划的证据表明，人类微生物群在个体之间的相似性比在身体部位之间的相似性更高。也就是说，我的肠道微生物群与你的肠道的相似性比我的肠道与我的肘部的相似性更高，这表明肠道（或肘部）独有的选择过程以可预测的方式塑造了这些群落。
驱动因素是什么， 确定性力量 or 随机？
尤其是从生物医学和转化的角度来看，人们很容易认为选择等确定性力量是微生物组组成的主要驱动因素。
然而，微生物生态学家越来越多地致力于量化和解释更随机的过程（如扩散和漂移）在群落组装中的作用程度。
例如，寻求了解群落构成的微生物组研究人员必须考虑优先效应和历史偶然性，在这种情况下，群落可以通过在生命早期偶然接触有限的微生物子集而转向另一种稳定状态，然后占据和/或修改可用的生态位空间，影响后来到达的微生物的定殖能力。类似于“先到先得”，先到的微生物可能会占据最好的位置。
这凸显了这样一种可能性，即随机过程和确定性过程之间的反馈可能会放大群落构成的差异，从而使处于类似选择压力下的群落经历不同的组成轨迹。
这可能解释了健康个体体内微生物组成的一些显著差异。即使是健康的双胞胎，他们体内的微生物组成也可能很不一样。
就像是在玩桌游，游戏规则是固定的(环境的选择压力)，但骰子的点数是随机的(微生物随机到达)。两个人玩相同的游戏，但因为骰子点数不同，最终结果可能大不相同。理解这一点对于研究人体微生物以及它们如何影响我们的健康非常重要。
02胃肠道微生物的分布和聚集胃肠道 (GIT) 非常与众不同，因为它要面对来自外界的大量挑战，还要在消化食物的同时做好防御。
每次我们吃东西，它都得识别并处理潜在的危险物质，同时把食物变成营养，便于吸收，还得向身体其他部位传递信息。
胃肠道不仅是消化的大本营，还有感觉、神经、内分泌和免疫系统，是丰富微生物群的家园。
整个胃肠道的生态相关空间梯度
沿着这个轴线，有几个关键的梯度：
微生物负荷和多样性从喙端到尾端增加，氧气水平降低，粘液厚度发生变化，pH 值在胃中下降，并从那里向远端增加(上图）。
胃肠道的每个部分（我们将其分为口腔、食道、胃、小肠和结肠），都有自己的消化、代谢、免疫和内分泌功能，导致营养吸收和微生物环境有区域性差异。
这些区别以显著且通常可预测的方式影响局部微生物组成，而这些局部不同的微生物群落所执行的功能随后可以反馈到局部宿主过程中，形成互惠互利的共生关系，或者在疾病状态下，“菌群失调”的微生物群可能导致宿主功能受损。
尽管人们付出了大量努力来描述健康个体的微生物组，但对“健康”肠道微生物组的具体定义却一直难以确定。部分原因是，即使是在健康个体的同一身体部位，也存在相当大的微生物多样性，特别是在更高的分类分辨率下（即属、种或菌株水平）。
其中一些变化可能归因于起作用的随机和确定性构成力的特殊组合。在这里，我们描述了“健康”区域胃肠道微生物群的一些组成和功能特征。
▼口 腔口腔：防御与消化的前线
口腔是胃肠道和呼吸道的入口，承担着多种功能性作用，是重要的呼吸管道，也是许多消化过程的起始点。这些作用包括咀嚼、润湿、酶分解的初始阶段，以及味觉和其他感官接收，这些作用在防御有毒或致病因子方面发挥着重要作用。
作为入侵病原体与胃肠道首次接触的机会，口腔还发挥着关键的免疫学作用。口腔反映了这种功能作用的多样性，拥有一系列解剖和功能适应性，这些适应性创造了丰富多样的空间独特栖息地，这些栖息地的相对可达性为高分辨率的口腔微生物群空间采样铺平了道路。
口腔微生物群
最近的研究估计，大约有 200-500 种独特的细菌栖息在口腔中，数量达到约 2000 万个单细胞。
从解剖学角度来看，口腔包含各种不同的栖息地和拓扑特征，包括嘴唇、牙齿、牙龈、舌头、脸颊、硬腭和软腭以及扁桃体。这些特征之间的第一个关键区别是它们是否有脱落或不脱落的表面：口腔中唯一不脱落的表面是牙釉质，而口腔黏膜的其余部分则被定期更新和脱落的复层鳞状上皮细胞覆盖。
不脱落的牙釉质是口腔中更持久的结构，可导致牙菌斑或细菌生物膜的积聚。这些多种类结构是微生物合作和连续群落组装的迷人例子：丝状的棒状杆菌（Corynebacterium）触须提供了一个支架，组织良好的分类群（如链球菌、嗜血杆菌/聚集杆菌、卟啉单胞菌、口腔拟杆菌和梭状芽胞杆菌）根据微米级生化梯度附着在“刺猬”结构上。牙龈上方和下方的菌斑——即分别称为龈上菌斑和龈下菌斑——也包含不同的微生物群落，部分原因是营养物质和免疫分子在牙龈和牙齿之间的缝隙中被捕获和积累。
牙龈线上方和下方的牙菌斑（即龈上牙菌斑和龈下牙菌斑）也含有不同的微生物群，部分原因是牙龈和牙齿之间的缝隙中捕获和积累了营养物质和免疫分子。
尽管龈上菌斑的主要成员在整个口腔中仍然很丰富，但这些群落中较少丰富的成员因牙齿类别（门牙与臼齿）和牙齿方面（颊侧或舌侧）而异。
唾液流动是口腔中的主要选择力量
当唾液从各种主要和次要唾液腺从口腔后部流向前部时，它会产生水分和 pH 值的生物物理梯度，同时也起到物理运送细菌、释放或清除部分消化食物中的代谢物并刺激粘蛋白分泌的作用。
这些梯度选择富集臼齿上的韦荣球菌等分类单元，以及门牙上的链球菌和放线菌。牙周炎和龋齿等微生物介导的疾病通常与唾液分泌不足有关，这表明在缺乏唾液流动和口腔内相关微环境梯度的情况下，菌群失调群落可能会聚集在一起。
与不脱落的牙釉质相比，口腔黏膜的软组织具有脱落的上皮细胞，这些细胞大约每两到三周更新一次。据推测，角化（硬腭、舌背、角化牙龈）和非角化（颊唇黏膜、舌腹、软腭）组织上的微生物群落会根据粘附机制和与唾液腺的接近程度的差异而变化。
口腔微生物与免疫系统相互作用
作为摄入食物的初始部位，口腔也会接触到许多病原体，而这个群落聚集的主要选择力量是免疫系统的持续基础激活。因此，鉴于可分散到口腔中的微生物种类繁多，定期监测和基础免疫活动（例如通过 IL-17 途径）负责过滤掉潜在的致病因子。
口腔微生物群的共生菌，如链球菌（Streptococcus）、韦荣球菌（Veillonella）、Granulicatella，已被证明有助于这些防御过程，刺激免疫效应物（如抗菌肽 (AMP) 和促炎细胞因子）的产生增加，并增加上皮屏障功能和粘膜厚度。
▼食 道与口腔相比，食管的解剖结构和功能相对统一。食管两侧为上、下食管括约肌，主要负责将食物从口腔运送到胃中。食管表面覆盖着非角化的复层鳞状上皮细胞，表面覆盖着粘膜下腺分泌的粘液。
尽管大量微生物会随摄入的食物经过食管进入胃部，但这些微生物被认为大多是短暂的。食管中更稳定的常驻菌群附着在粘膜表面，只能通过侵入性上消化道内镜检查（刷检或活检）进行取样，这严重限制了对该身体部位的特征描述。尽管如此，少数研究发现，食管粘膜主要被从口腔摄入的微生物定植，表现出高度的组成重叠，且均来自相同的主要类群，包括链球菌、普氏菌和韦荣球菌。
与口腔不同，食管中明显缺乏螺旋体。这些模式与分散受限的群落装配相一致，其中定植在食管的微生物是口腔中存在的元群落的一个子集。
▼胃胃在胃肠道中发挥着重要的消化、防御和内分泌作用。到达胃中的摄入物质通过蠕动搅拌进行机械分解，通过盐酸进行化学降解，并通过胃蛋白酶原等酶原蛋白酶进行酶促分解，胃蛋白酶原在酸性胃环境中被激活。胃还通过各种机制感知和调节食物摄入、运动和食欲，包括拉伸机械感受器和产生胃泌素和生长素释放肽等激素。这些功能既影响胃微生物群，又受其影响。
胃微生物：极端环境中的生存挑战
这些条件对微生物来说非常恶劣。胃部的低 pH 值（~1.5 – 2.5）构成了一个相当极端的栖息地过滤器，除了作为抵御摄入病原体的防御机制外，还显著限制了能够在那里生存的共生微生物的多样性。
从历史上看，这让科学家认为胃是完全无菌的，直到发现幽门螺杆菌在患病个体的胃粘膜中旺盛生长，这种传染性嗜酸细菌会导致消化性溃疡。然而，最近，不依赖培养的技术表明，虽然胃中的总体细菌负荷相对较低（~10 1 – 10 3 CFU/ml），但有多种门类的代表，包括链球菌、普氏菌、韦荣球菌和罗氏菌。
胃微生物群落：口腔与肠道的交汇点
在胃中发现的菌群中，超过 65% 属于口腔菌群，不过其中许多是在胃液中发现的，被认为主要是暂时性的。
胃中的群落聚集可以理解为口腔和十二指肠的扩散与主要受 pH 值（主要栖息地过滤器）驱动的选择之间的平衡。有证据表明，胃中 pH 值较高与可能来自口腔和肠道来源群落的分类单元的过度生长相对应。
幽门螺杆菌：敌人 or 朋友
酸度水平会受到质子泵抑制剂等药物或甚至常驻微生物的影响：幽门螺杆菌，据记录在美国无症状成人中的患病率约为 50%，它可以降低胃酸度。通过将尿素分解为氨（一种中和胃酸的基本物质），幽门螺杆菌可以潜入胃粘膜，在那里刺激免疫反应，导致胃壁细胞萎缩，进一步减少酸的分泌。
随着胃酸减少，它变得更适合从口腔或十二指肠扩散的微生物，最终导致“菌群失调”疾病状态。
尽管幽门螺杆菌在现代社会中被普遍视为一种地方性病原体，但有人推测，在工业化之前，这种普遍存在的微生物所引发的促炎性 IL-17 反应对其他传染性病原体具有保护作用。此后，细菌理论诞生，卫生习惯不断发展，抗生素也得到了开发，导致此类传染性病原体的流行率下降，并使幽门螺杆菌的促炎作用与我们“干净”的环境格格不入。因此，幽门螺杆菌现在最常与消化性溃疡病和胃癌有关。
▼小 肠小肠是胃肠道中营养吸收的主要部位
它具有单层吸收性柱状肠上皮细胞 (IEC)，其间散布着各种特殊细胞，包括杯状细胞、潘氏细胞、微皱襞细胞和肠内分泌细胞，有助于消化、防御和分泌。这些 IEC 的顶端表面最大化了吸收表面积，具有隐窝、绒毛和微绒毛，并被一层松散附着的粘液包裹，其中基本没有微生物。
与大肠相比，小肠的需氧量更高、酸性更强、分泌的抗菌分子水平更高，并且运输时间更短。
小肠微生物：快速生长，抵抗抗生素
在这些区域定殖的微生物不仅必须通过这些栖息地过滤器，还必须与其他细菌和宿主细胞竞争营养。
因此，一般来说，小肠中含有大量快速生长的兼性厌氧细菌，这些细菌可以利用碳水化合物作为能量来源，具有强大的 AMP 耐受机制，并且尽管胃肠道运动迅速，但仍可以粘附在粘液、饮食底物或上皮组织上。
小肠的防御系统
为了促进营养物质进入肠内消化道，小肠的黏液层比胃肠道其他区域的黏液层薄得多。因此，小肠面临着在厚的次级黏液层可以提供的防御屏障功能与有效消化和吸收肠腔中营养物质的能力之间的权衡。为了对抗这种情况，小肠具有特殊的免疫适应性，例如隐窝底部的潘氏细胞，它们会将大量的 AMP（如溶菌酶和 α-防御素）分泌到黏液层中，以及丰富的浆细胞，它们会将分泌性 IgA 释放到黏液中，从而抑制微生物定植。
小肠上皮覆盖在黏膜和黏膜下层中特殊的肠道相关淋巴组织 (GALT) 和派尔集合淋巴结上，这些组织在抗原呈递和适应性免疫系统的激活中发挥作用。由于这种广泛的免疫活动，一些肠道共生微生物已被证明拥有独特的抗原修饰，以逃避先天免疫机制。
小肠微生物的重要性
小肠微生物群在健康宿主生理学中的独特功能作用的研究是医学微生物组研究中一个经常被忽视但新兴的子领域。虽然这主要是因为与粪便取样相比，小肠部位相对难以接近，但最近在动物模型中的研究已开始确定小肠微生物群在宿主代谢和营养吸收中的重要作用。例如，与已充分表征的结肠微生物群一样，小鼠的小肠微生物群受到西式高脂肪 (HF) 饮食的显著影响，事实上在甘油三酯的消化和吸收中起着不可或缺的作用。
这项研究表明，小肠微生物对于胰腺脂肪酶在饮食脂质反应中的释放是必不可少的，从而间接帮助宿主脂质消化。此外，作者还表明，在西式高脂肪条件下大量繁殖的梭菌科等菌类释放的代谢物会与十二指肠和空肠的吸收性肠细胞相互作用，从而增强游离脂肪酸的吸收。
因此，随着宿主消耗更多的脂肪，微生物群会发生变化，使宿主能够吸收这些脂肪。这是宿主和微生物之间双向串扰的一个显著例子，这对于维持健康的宿主生理至关重要，尤其是在饮食变化等快速变化的条件下。
从胃部向外，小肠可分为三段，每段都具有不同的功能作用、解剖特征和微生物栖息环境：十二指肠、空肠和回肠。
▼十 二 指 肠十二指肠——食物加工的第一站
十二指肠是小肠的前 10-15 英寸，就像是一个工厂的第一个车间。它是分泌和消化活动的重要部位，杯状细胞的粘液保护肠上皮免受酸性胃食糜的侵蚀，胰腺的碳酸氢盐将 pH 值恢复到中性区，胆汁和胰酶流入以帮助分解和吸收碳水化合物、脂肪和蛋白质。
十二指肠的特殊设计
从解剖学上讲，十二指肠上皮具有隐窝和长绒毛，微绒毛“刷状缘”充满了用于分泌的消化酶和用于吸收的营养转运蛋白。从免疫学上讲，十二指肠具有粘膜下 GALT，尽管派尔集合淋巴结比空肠和回肠少。
十二指肠的“工作环境”：氧气足，食物通过快
这些特征以特定的方式影响十二指肠微生物群。
首先，吞咽的氧气水平相当高，以及通过十二指肠组织扩散的氧气水平相当高，阻止了更严格的厌氧微生物的建立。
其次，十二指肠的快速运动可能会阻止许多从胃肠道上段分散的微生物有时间附着或建立。
因此，细菌负荷相当低，在 101 -103 CFU/ml 范围内，并且往往以厚壁菌门、放线菌门和变形菌门的细菌为主，这些细菌含有许多兼性厌氧菌。
胆汁酸：分解脂肪，耐受性强的细菌才能生存
初级胆汁酸 (BA) 由肝脏中的胆固醇合成，通过胆管直接沉积到十二指肠中。这些两亲性分子充当清洁剂，通过乳化脂肪球帮助脂质吸收。然而，初级胆汁酸已被证明具有很强的杀菌活性，因此可作为整个小肠中胆汁耐受性更强的微生物的选择压力。
胆汁盐水解酶 (BSH) 是一种分解初级 BA 的酶，它们广泛存在于肠道微生物中。有人推测这些 BSH 酶可增强对初级 BA 的耐受性，这可能在初级 BA 最丰富的近端小肠中尤为重要。
细菌版的"无线充电"
关于细胞外电子转移 (EET) 的令人兴奋的新研究还表明，十二指肠和空肠中特别丰富的铁可能是肠道细菌的重要代谢资源，肠道细菌可以利用 EET 产生能量。与哺乳动物细胞内的氧化磷酸化类似，这些细菌可以利用铁等细胞外矿物质作为电子受体，产生电能和 ATP，并支持细菌在不可发酵碳源上的生长。最近，在多种致病和共生厚壁菌种的基因组中发现了 EET 通路直系同源物，这表明 EET 可能是近端小肠资源有限环境中的重要竞争性适应。
总的来说，十二指肠就像一个高效、复杂的工厂车间，它不仅要处理食物，还要平衡各种化学物质，同时为特殊的微生物提供生存环境。这个"车间"的独特设计和工作方式，使它成为消化系统中非常重要的一部分。
▼空 肠空肠：吸收营养，高效的分拣中心
空肠具有与十二指肠相同的许多功能和解剖学特征，但含氧量较低、pH 值为中性、绒毛较长、派尔集合淋巴结数量增加、运输时间较慢，营养成分也发生了改变，这取决于十二指肠中已经消化或吸收的物质。与十二指肠相比，空肠的消化功能较少，更擅长吸收，是碳水化合物、小肽、维生素和矿物质（如叶酸、钙、镁和其他微量元素）的主要吸收部位。
微生物数量比十二指肠多
由于人类空肠只能通过内窥镜检查，因此研究健康个体空肠微生物组成的研究很少。早期与小肠细菌过度生长综合征相关的研究表明，健康个体空肠的典型细菌负荷约为 10 3 – 10 5 CFU/ml。
随后的独立培养分析证实了这一估计，并表明空肠在组成上主要由多种兼性厌氧菌属组成，包括链球菌、普氏菌、韦荣球菌、罗氏菌和梭杆菌，以及大肠杆菌和克雷伯菌。
虽然尚未从同一个体同时采集粘膜和腔内空肠样本进行直接比较，但对粘膜和腔内空肠微生物群的独立研究已确定了相似的分类群和丰度。
总的来说，空肠就像一个专门负责吸收的高效车间。它的环境比十二指肠更适合微生物生存，但仍然保持着良好的秩序。同时也为特定类型的微生物提供了生存环境。
▼回 肠回肠：最后的营养吸收，食物通过慢，粘液保护层加强防护
回肠继续沿着同样更广阔的环境梯度：氧气水平较低、运输时间较慢、绒毛较短、较宽且消化酶较少。到达回肠的食糜已基本耗尽宿主可利用的营养物质，其主要吸收作用是吸收维生素 B12和再吸收胆汁酸。
虽然回肠中的派尔集合淋巴结稀疏，但其隐窝中有大量分泌 AMP 的潘氏细胞，以及数量相对较高的分泌粘液的杯状细胞，这些细胞会形成厚度不一的斑块状粘液层。
在这里，向远端移动，肠道环境开始接近结肠中微生物生长的最佳条件：由于宿主已经吸收了其能够利用的大部分营养物质，因此栖息在远端回肠中的微生物不再与宿主细胞竞争剩余的资源。此外，吸收能力和防御之间的权衡已大大缓解，因为营养吸收在回肠中不那么重要，因此被认为可以降低近端小肠微生物密度的免疫机制也放松了。
回肠微生物：数量大幅增加，厌氧菌
与空肠相比，微生物负荷增加了几个数量级，估计范围为 103 – 10 8 CFU/ml。
由于如果不进行侵入性操作就很难对回肠进行取样，因此对其组成的了解大多来自接受回肠造口术或根治性膀胱切除术的患者群体。需要注意的是，这类患者群体通常具有潜在的健康状况，可能会或可能不会影响回肠微生物群的组成，这些研究表明，回肠是兼性和专性厌氧菌的家园，包括链球菌属、颗粒菌属、放线菌属、索洛杆菌属、罗氏菌属、孪生菌属和TM7(G-1)属的分类单元。
这与结肠微生物群有显著不同，严格厌氧菌科如梭菌科、消化链球菌科或真细菌科的丰度较低，而兼性厌氧菌科如链球菌科和乳酸杆菌科的丰度较高，尽管这可能部分归因于回肠造口患者的氧张力差异。
尽管免疫释放被认为是回肠中细菌负荷高于小肠其他部分的原因之一，但粘膜免疫在塑造回肠微生物组成方面仍然发挥着关键作用，反之亦然。
回肠微生物的重要性：帮助刺激免疫系统
潘氏细胞大量产生抗菌肽，如抗菌肽、C 型凝集素和防御素，在上皮细胞和微生物栖息者之间形成防御边界。然而，这些免疫效应分子的产生和分泌依赖于共生微生物的刺激：无菌小鼠的抗菌肽水平降低，如革兰氏阳性靶向 REGIII-γ，在与特定病原体无小鼠的盲肠内容物常规化后恢复。
共生微生物的免疫刺激也可以在抵抗某些病原生物的定植中发挥重要作用。例如，缺乏节段丝状细菌（一种回肠末端特有的微生物）的小鼠无法发育出Th17 细胞，因此极易受到柠檬酸杆菌和鼠伤寒沙门氏菌等病原体的感染。
回肠与生物钟：自动化系统，影响睡眠、进食和新陈代谢
回肠和结肠微生物在维持宿主昼夜节律方面也发挥着重要作用。昼夜节律是指全身组织基因表达的周期性 24 小时振荡，其作用是协调稳态功能，包括睡眠-觉醒周期、摄食行为以及葡萄糖和脂质代谢。
通过对各种分解代谢和合成代谢过程进行时间划分，昼夜节律能够减少身体资源利用效率低下，而这些节律的失调与糖尿病和肥胖症等慢性代谢疾病有关。
虽然中央昼夜节律时钟位于大脑的视交叉上核，主要受光刺激的影响，但肠道等外周组织中的振荡动力学也可以受摄食行为和微生物刺激的影响。
研究表明，在小肠中，Nfil3的节律性、昼夜节律性表达受肠道微生物群的调节，而抗生素引起的Nfil3节律性丧失与体重增加和脂肪储存有关。
总的来说，回肠就像一个复杂的、多功能的收尾车间。它不仅负责最后的营养吸收，还为大肠做准备，同时还是大量微生物的家园。这些微生物不仅帮助消化，还参与调节免疫系统和身体的生物钟。
▼结 肠结肠：巨大的发酵罐，数以万亿计的微生物
结肠是人体中微生物种类最丰富的场所，其微生物数量比身体其他部位加起来要多几个数量级，细菌密度为 1010 – 1012 CFU/ml。这是由该区域独有的解剖和功能特点所促成的。
厚厚的粘液层，高度厌氧，分解无法消化的纤维
与小肠一样，结肠具有单层极化的柱状肠上皮细胞，具有类似凹陷的隐窝，但与小肠不同的是，结肠上皮缺乏绒毛和微绒毛。结肠上皮中的杯状细胞分泌出厚厚的双层粘液层，内层致密且基本无菌，外层疏松且含有大量特殊微生物。
结肠是高度厌氧的，通过的消化物主要由宿主过程无法消化的复杂多糖和纤维以及微量营养素和回肠中未吸收的任何剩余胆汁酸组成。结肠中的运动要慢得多，通常运输时间长达 30 小时。
为什么微生物能在结肠大量繁衍？
首先，发酵代谢在细菌中广泛存在，大肠中的厌氧环境和丰富的纤维基质为这一过程创造了最佳条件。
其次，通过结肠的缓慢运输时间使微生物有足够的时间在物理空间中粘附、消耗、繁殖和扩张。因此，由于它们没有定期通过系统，结肠中的微生物可以积累到更高的水平。
第三，结肠提供了许多空间上不同的生态位，可以支持不同的微生物群落，从结肠隐窝到外粘液层，再到管腔和中央管腔的褶皱间区域。这种空间异质性允许对有限资源进行生态位划分，从而增加了可以支持的总体多样性水平。
最后，作为长期共同进化的共生体，结肠中的微生物已经发展出独特的免疫逃避和调节适应机制，以避免被宿主防御机制主动从肠道中清除。
微生物代谢产物——短链脂肪酸
微生物通过复杂多糖的发酵代谢合成短链脂肪酸 (SCFA) 是肠道微生物群的典型互利功能：这也许是第一个被发现完全依赖于肠道微生物“器官”的主要生理功能。在这个分解代谢过程中，纤维素、果胶、菊粉、高直链淀粉等纤维底物或宿主衍生的粘膜聚糖，被厚壁菌门和拟杆菌门的微生物共生菌厌氧发酵，释放出乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐等 SCFA。
这些 SCFA 被宿主组织回收，估计占人类总热量需求的 5-15%。虽然所有这些 SCFA 都可以进入各种宿主和微生物代谢途径。
丁酸盐尤其是结肠细胞的首选能量来源
这些细胞将丁酸氧化成二氧化碳，从而消耗结肠中的氧气供应，并促进厌氧状态，这对于抗病原体、免疫稳态，当然还有产生丁酸的厌氧微生物种群的生长都很重要，这是一个典型的正反馈回路。
饮食对微生物的影响
宿主所摄入的饮食成分会显著影响结肠中的微生物组成，进而影响发酵和代谢。一项早期研究调查了在指定时间内从动物饮食转换为植物饮食的人类受试者，结果表明，微生物组成会随着饮食成分的变化而迅速且可逆地发生变化。
其他研究广泛记录了高脂和低脂饮食对粪便微生物群落的深远影响，高脂饮食使群落向厚壁菌门与拟杆菌门的比例转变。在稍高的营养分辨率下，最近的研究表明，施用特定的复合多糖可以促进特定拟杆菌种群的生长。
虽然结肠腔内的资源可用性因饮食摄入量而异，但许多结肠微生物都寄居在粘膜中并以宿主衍生的成分为食，而这些成分在不同的饮食行为模式下可能保持得更稳定。
结肠不同的"社区"：腔内生态位
构成结肠粘液大部分的糖蛋白粘蛋白 2 (MUC2) 被各种各样的 O-连接聚糖、寡糖所包裹，这些寡糖可以从 MUC2 上裂解并代谢以支持各种特殊微生物类群（如 Akkermansia muciniphila）的生长。
不同微生物在穿透和粘附粘液层的能力上有所不同，以及它们对从下层上皮细胞通过粘液向外扩散的 AMP 和氧气的耐受性方面也有所不同。
结肠不同的"社区"：粘膜生态位
与结肠中的腔内生态位相比，粘膜生态位经历了独特的选择压力，它支持来自放线菌门和变形菌门的耐氧、不进行糖分解的蛋白质代谢物种的富集。
在粘膜内，研究人员也记录了进一步的空间生态位划分。例如，不动杆菌属（Acinetobacter）物种特别擅长穿过粘液层及其相关的生化梯度，直接与结肠隐窝的 IEC 结合。
结肠不同的"社区"：褶间区域
与粘膜一样，管腔本身也具有显著的空间异质性，在大多数结肠微生物组研究中，由于使用粪便取样，因此忽略了这一点。小鼠的证据表明，结肠壁的特征性粘膜褶皱在肠腔内形成了不同的“褶间”区域，这些区域富含毛螺菌科和瘤胃球菌科的分类群。这些分类群被认为既受益于上皮粘液的局部积累，也受益于相对不受其他管腔内容物流动影响的环境。
结肠不同的"社区"：中央管腔
相比之下，中央管腔的消化物主要由来自拟杆菌科、肠球菌科(Enterococcaceae)、普氏菌科(Prevotellaceae) 、文肯菌科(Rikenellaceae)
从近端到远端，结肠中的微生物表现出局部特化功能，似乎广泛反映了资源的可用性。由于进入结肠的食糜具有较高浓度的复合多糖和胆汁酸，因此发酵和胆汁酸代谢主要位于盲肠和近端结肠。
胆汁酸代谢广泛影响结肠中的微生物组成
未被回肠吸收的初级胆汁酸进入盲肠和结肠，在那里，它们可以通过共生微生物中广泛存在的 BSH 酶进行去结合，和/或通过具有 7-α-脱羟酶的梭菌类（Clostridia）中的特定细菌物种转化为次级胆汁酸。
胆汁酸杀菌
胆汁酸对许多分类群具有杀菌作用，因此去结合和转化过程可以作为微生物群落成员的防御措施。次级胆汁酸通常对合成它们的细菌无害，但仍会对其他微生物分类群产生毒性作用。
一些细菌能把胆汁酸转化为对自己有利的形式
因此，在初级胆汁酸浓度较高的条件下，如在近端结肠中，我们预计将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸的能力将带来物种特异性的生长优势。这一预测得到了文献的支持。一项针对大鼠的研究表明，胆汁酸库的大小可以对结肠微生物群落施加极强的选择压力：接受膳食胆汁酸补充剂的啮齿动物表现出微生物组成显著的门级变化，尤其有利于能够将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸的梭菌种。
由于高脂饮食会诱导产生更多的胆汁盐以促进脂质吸收，这些胆汁盐反过来又会影响结肠微生物群。
胆汁酸与微生物的双向作用
胆汁酸池的组成和大小既影响整个结肠的微生物代谢，又受其影响，同样对宿主的健康和代谢有重大影响。例如，微生物 BSH 酶作用产生的去结合胆汁酸会破坏胶束形成，抑制胆固醇和其他脂质通过肠膜的吸收，这对心血管疾病有影响。
共生微生物产生的次级胆汁酸可以激活核受体，如法呢醇 X 受体 (FXR) 和 G 蛋白偶联受体，如 TGR5，在宿主组织之间进行通讯，调节初级胆汁酸的合成和降解、葡萄糖和脂质代谢以及能量稳态。最后，微生物合成的胆汁酸作为炎症疾病介质的作用正受到越来越多的研究。
炎症与微生物
宿主的炎症状态本身在结肠微生物群的组成和功能中起着重要作用，反映了免疫系统和胃肠道这个密集区域中的微生物群之间微妙的稳态平衡。在健康肠道中定植的微生物已经进化出多种机制来避免引发免疫反应。例如，许多共生菌株，特别是拟杆菌属的菌株，已经进化出一种对其外膜脂多糖 (LPS) 的修饰，使其对宿主衍生的 AMP 不可见。
其他共生类群已经进化出更明确的免疫调节策略。例如，脆弱拟杆菌多糖荚膜的一种成分可刺激调节性T细胞产生免疫抑制性白细胞介素10，从而使脆弱拟杆菌能够定植于粘膜微环境。虽然尚不清楚菌群失调是否会引发病理性免疫反应或反之亦然，但许多研究已证实，在炎症条件下，微生物组组成截然不同，其主要特征是厚壁菌门和拟杆菌门的含量减少，放线菌门和变形菌门的丰度增加。
03皮肤微生物聚集和分布皮肤是一个完全外在的巨大器官，其相关微生物群可能会暴露于任何身体部位最易变的条件。微生物可以从宿主遇到的任何源群落到达皮肤，扩散限制非常低，尽管皮肤在区域和局部尺度上表现出不同的生物地理学，但这些部位的条件往往因环境条件和宿主行为而异。
一般来说，皮肤是干燥、凉爽、有氧和酸性的
尽管在区域结构和褶皱中，这些物理化学参数以及微尺度拓扑结构的密度存在差异。某些区域，例如腋窝，往往更温暖、更潮湿，汗腺和毛囊密集。然而，即使是这个口袋也会受到时间和行为变化的影响——在炎热天气锻炼的人的腋窝环境与在寒冷天气坐着的人不同。
虽然毛囊或汗腺等微尺度拓扑特征往往可以充当更一致的栖息地过滤器，但即使是这些地点也会由于宿主不同的美容和卫生行为而频繁受到干扰。
因此，皮肤成为具有以下特征的场所：
1）扩散限制极低，广泛的元群落物种库；
2）众多区域和本地栖息地过滤器用于生态位分化；
3）高扰动率。
这些标准是生态学文献中被最广泛引用的维持多样性的机制。这些特征为扩散和漂移等随机过程与皮肤的不同选择压力相互作用铺平了道路，从而在个体之间产生了各种可能的群落结果。
事实上，人类微生物组计划的数据表明，尽管胃肠道表现出可比的 alpha 多样性或站点内多样性，但皮肤在所有身体部位中具有最高的 beta 多样性，这意味着它在人与人之间变化最大。
此外，对皮肤微生物组的纵向跟踪表明，它也是时间上最不稳定的身体部位，随着时间的推移，个体内差异很大。
▼皮肤解剖学、生理学和微生物组组成从结构上看，皮肤由脱落的层状角质化鳞状上皮细胞组成，其间散布着毛囊、毛孔和皮脂腺等结构。估计有 1011 个微生物细胞覆盖表皮表面，深入毛孔、腺体和毛囊。
这些结构不仅是物理空间异质性的重要来源，而且它们的生理功能会导致皮肤局部水分、酸度和盐度不均匀，从而形成独特的、通常具有选择性的生态位（下图) 。
例如，顶泌汗腺会吸引棒状杆菌属（Corynebacteria）。在肾上腺素的作用下，这些腺体释放无味的类固醇、酸和其他挥发性分泌物，这些物质被棒状杆菌消耗并代谢成汗液特有的恶臭化合物。
皮脂腺与毛囊相连，会分泌一种富含脂质的物质——皮脂，以保护和润滑皮肤，皮脂腺对特定细菌也具有高度选择性。
皮脂腺密集区：吸引喜欢油脂的微生物
面部、胸部和背部等皮脂腺密集的皮肤区域与其他皮肤部位相比，其 β 多样性最低，并且不同个体的细菌类群始终相同。
这些腺体会招募亲脂性物种，如痤疮丙酸杆菌（Propionibacterium acnes），它会消耗和降解构成皮脂的脂质。这会释放出游离脂肪酸作为副产品，促进皮肤基线酸化，而皮肤是抵御病原体的主要屏障。皮脂腺部位也是真菌共生菌的家园，例如另一种亲脂性微生物马拉色菌(Malassezia)。
皮肤折叠区域：吸引大量喜湿细菌
此类拓扑结构的密度以及不同皮肤区域的更广泛解剖结构会影响这些位置的生理和环境。例如，温度和湿度在不同的解剖结构中存在巨大差异。较少暴露的皮肤折叠区域（如腋窝、腹股沟皱褶、臀皱或脐）往往比其他暴露的皮肤区域更温暖、更潮湿，因此会招募大量喜湿细菌，如棒状杆菌(Corynebacteria)和葡萄球菌。
较干燥、较暴露的部位（如四肢）会比身体其他部位经历更大的温度波动和更频繁的扰动，这可能是导致这些区域的细菌生物量相对较低的原因。尽管如此，这些暴露区域是人体中最具多样性的部位之一，代表了放线菌门、变形菌门、厚壁菌门和拟杆菌门。
▼皮肤微生物群的功能作用从功能上看，皮肤微生物群对健康生理的完整性似乎不如其他身体部位的微生物群。大多数皮肤共生菌被认为是共生的，只有相对较少的专性互利共生的例子，即宿主依赖其微生物来实现特定功能。这在像皮肤这样多变的环境中可能并不奇怪——选择压力不一致，因此选择不能以定向的方式起作用。
尽管如此，有新证据表明皮肤微生物群在刺激和教育宿主免疫系统方面发挥着作用：分泌 AMP，如抗菌肽和 β-防御素，以及产生补体，都是由共生菌刺激宿主先天免疫受体引起的。
此外，在小鼠中，最近的证据表明皮肤共生菌可以通过改变 IL-1 产生的能力来调整和调节适应性免疫反应。最后，表皮葡萄球菌(S.epidermidis)等共生微生物已证实能够直接抑制金黄色葡萄球菌和 A 组链球菌（A Streptococcus）等致病菌的生长。
04阴道微生物的聚集与分布阴道微生物群是人体中多样性最低的部位之一，并且与宿主呈现出最紧密、最一致的互利共生关系。虽然阴道微生物物种会消耗宿主脱落的细胞和分泌物中的物质，但宿主被认为受益于阴道微生物可能发挥的保护作用，防止各种病原体的定植，包括那些可能导致酵母菌感染、性传播感染和尿路感染的病原体。
宿主与特定微生物类群之间的紧密联系以及机制上易于理解的互利共生表明，阴道微生物群可能是宿主-微生物共同进化的一个特殊例子。
▼阴道解剖学、生理学和微生物组成阴道上皮由分层的、充满糖原的、非角化的鳞状细胞组成，这些细胞会迅速脱落，最上层大约每四小时更新一次。
厌氧、酸性、乳杆菌为主
它在育龄女性中主要是厌氧的，而且酸性相当强（pH 值 3.5 – 4.5）。虽然阴道上皮细胞可以产生乳酸，但大量证据表明，互利共生细菌（主要是乳酸杆菌）是这种酸性的主要来源，它们通过厌氧发酵过程将脱落上皮细胞中的糖原储存转化为乳酸。
在大多数健康育龄妇女中，该生态系统以乳酸杆菌为主导。从历史上看，大量乳酸杆菌和随之而来的酸性 pH 值被认为是“健康”阴道微生物群的标志，而 pH 值较高且更加多样化的微生物群与早产、细菌性阴道病 (BV) 等“菌群失调”情况以及加德纳菌或滴虫等阴道病原体的存在有关。
然而，在不同人口群体中进行的更广泛的不依赖培养的抽样显示，大约 20%-30% 的健康女性拥有更加多样化、非乳酸杆菌主导的微生物群，这再次混淆了我们对该生态系统中“健康”的确切定义的理解。
健康女性的五种阴道菌群状态类型（CST）
这项研究在健康女性中发现了五种不同的“群落状态类型”（CST），其中四种类型分别由不同种类的乳酸杆菌（L.crispatus、L.gasseri、L.jensenii、L.iners）主导，第五种（CST - IV）由多种兼性和严格厌氧菌群主导，包括来自Atopobium、棒状杆菌、厌氧球菌、Peptoniphilus、普氏菌和加德纳菌属的微生物。
从人口统计学上看，黑人和西班牙裔女性更有可能患上 CST-IV 群落，而白人和亚洲女性更有可能患上其他任何类型的群落。
阴道菌群五种分类详见我们之前的文章：
▼阴道微生物群的功能作用人们认为，阴道天然微生物群通过多种机制对阴道抵抗病原体具有重大贡献。
乳酸产生，降低pH值，增强保护
首先，常驻乳酸杆菌会产生大量乳酸，而宿主细胞和其他微生物栖息者会产生较少的乳酸，这种乳酸对许多入侵病原体来说是不适宜的，或者直接具有抑制作用，包括性传播病原体，如沙眼衣原体、淋病奈瑟菌（Neisseria gonorrhoeae）和 HIV。
不同乳酸杆菌种会产生不同数量和异构体的乳酸，从而不同程度地降低阴道 PH 值，从而降低其保护能力。
免疫调节
其次，乳酸已被证明具有保护性的免疫调节特性。尽管促炎环境与 BV 和 STI 的获得有关，但 Hearps等人的研究发现。
已经证明乳酸可以诱导抗炎细胞因子 IL-1RA 的产生，并抑制促炎细胞因子 IL-6 和 IL-8 的产生。
抗菌物质
第三，阴道乳酸杆菌可以产生抗菌细菌素，专门针对克雷伯氏菌、加德纳氏菌、大肠杆菌和粪肠球菌等病原体。
竞争排斥
最后，有人假设天然阴道微生物有助于通过竞争性排斥部分防止病原体定植：天然阴道微生物群更适应阴道环境，可以更有效地提取那里的有限资源，防止潜在入侵者生长和建立。
▼阴道内的群落聚集为什么某些健康女性的阴道菌群以乳酸杆菌为主导，而其他女性却没有，以及在有乳酸杆菌的女性中，为什么不同的乳酸杆菌种类会占主导地位，这是一个悬而未决的问题。
在胃肠道中，我们很容易推测选择压力和栖息地过滤器会影响群落的形成，但在阴道中尚未发现明确的栖息地过滤器。
许多人假设乳酸杆菌是因为它们具有代谢糖原衍生资源的能力而被选择，但这仍然无法解释为什么其他糖原代谢细菌在这些群落中并不更突出，或者为什么在已知的 130 多种乳酸杆菌中，只有 4 种在 70-80% 健康女性的阴道菌群中占主导地位。
旨在识别这四种乳酸杆菌特有的栖息地相关性状的功能基因组学研究未能成功。
关于单菌株优势的一种推测性解释可能是，优先效应使得单一、早期到达的乳酸杆菌种群得以建立，从而赋予其空间和数量的生长优势，限制了后来到达的种群的竞争能力，但这种可能性需要实验研究。
▼阴道微生物群的稳定性和弹性慢性干扰
鉴于生殖生理的周期性，阴道的生理学与其他身体部位相比具有独特的时间依赖性：激素水平随规律的月经周期而波动，怀孕会导致一系列剧烈的解剖和功能变化，这些变化随着时间的推移有序地展开。
急性干扰
除了这些对阴道微生物群的长期慢性干扰外，阴道还经常因性行为、使用避孕药、润滑剂和月经产品以及其他行为习惯而受到更剧烈的干扰。鉴于该群落慢性和急性干扰的规律性，阴道微生物群是否稳定或有多稳定一直是一个至关重要的问题。
集“稳定”与“弹性”于一身
有趣的是，健康的阴道既非常稳定，又具有很强的弹性。阴道群落的急性行为干扰以及每月规律的月经周期似乎只会引起微生物群落成员的轻微变化，大多数群落最终会恢复到其基线组成状态。
类似地，对整个妊娠期阴道微生物群的纵向研究表明，尽管 CST-IV 在孕妇中的代表性降低，表明妊娠导致乳酸杆菌占主导地位，但在整个妊娠过程中，阴道微生物群落与非孕妇相比保持异常稳定。
05呼吸道微生物聚集的原则根据 Dickson等人提出的模型，上呼吸道 (URT)，尤其是口腔，构成微生物源群落，微生物从该群落扩散到下呼吸道 (LRT)。因此，LRT 每个局部栖息地中存在的微生物是 URT 源群落中存在的微生物的一个子集。LRT 内较深的地点面临的扩散限制更大，因为它们在物理上距离源群落较远，因此多样性随着与 URT 距离的增加而减少。
适应健康肺微生物组组装的岛屿理论
疾病状态的肺部
有趣的是，随着患者从健康转变为疾病，中性和选择性过程的相对重要性似乎发生了变化：患有晚期肺病（如囊性纤维化或慢性阻塞性肺病）的患者的肺部表现出微生物群落结构明显的空间异质性，而健康人则没有这种现象。
这可能是由于在局部加剧的疾病条件下茁壮成长的本地或入侵微生物的增殖，或者由于现有微生物对这种局部条件的敏感性增加，并因此而灭绝。
为什么某些微生物在疾病状态下会突然增多？
通常，呼吸道损伤和炎症会导致温度升高和粘液产生增加，进而形成厌氧袋，可支持特定群落成员或病原体的生长。
局部严重的疾病可能会在不同地区造成这样的条件，从而使这些新的栖息地过滤器塑造那里的群落组成。
从历史上看，尽管众所周知上呼吸道(URT)藏有大量细菌，但人们认为下呼吸道(LRT)是无菌的，除非处于活动性疾病状态。
随着不依赖培养的测序技术的出现，这种误解已被纠正，我们现在知道实际上存在一个生物量低但相当健康的 LRT 微生物组。呼吸道微生物组的特征及其随时间和疾病状态的动态是一个新兴领域，这可能带来未来肺部疾病治疗方法的重大变革，比如开发针对特定微生物群落的靶向治疗，或者使用益生菌来恢复健康的微生物平衡。
▼上呼吸道解剖学、生理学和微生物组成上鼻腔由鼻孔、鼻腔和口腔、咽部和上喉部组成。有关口腔微生物群的描述，请参阅上文的胃肠道部分。
虽然咽喉的微生物群通常反映了口腔的微生物群，但鼻孔和鼻腔却拥有一组独特的微生物。
鼻孔（鼻前庭）：类似皮肤、较凉爽、干燥、
棒状杆菌、葡萄球菌、丙酸杆菌
从解剖学上讲，鼻孔比鼻粘膜的其他部分具有更多类似皮肤的特征，包括角化、分层鳞状上皮细胞、汗腺和皮脂腺，以及毛囊，粗糙的特殊毛发（称为触须）从毛囊中长出。虽然空气在通过鼻腔时会变湿变暖，但进入鼻前庭的空气处于环境温度，因此这个栖息地比鼻腔的其他部分更凉爽、更干燥。栖息在鼻前庭的微生物群落高度反映了皮肤群落，以丰富的棒状杆菌(Corynebacteria)、葡萄球菌(Staphylococcus)和丙酸杆菌(Propionibacteria) 为特征。
鼻粘膜：鼻腔深处、更温暖湿润、清除颗粒物
放线菌、变形菌比例较高（与鼻孔的主要区别）
鼻粘膜位于鼻腔深处，具有几个重要的解剖学和生理学特征，使其与鼻前庭和口腔区分开来。与鼻前庭相比，鼻粘膜更温暖、更湿润。上皮从角化的复层鳞状细胞转变为假复层纤毛柱状细胞，并被一层流动的粘液覆盖。纤毛与粘液一起在整个呼吸道中进行上下向外的清扫运动，以清除颗粒物。这个区域主要由放线菌组成，包括棒状杆菌和丙酸杆菌，就像在前鼻孔中一样，但变形菌种类的代表性更高。这表明，鼻腔可能由从鼻前庭分散出来的微生物播种，但具有独特的栖息地过滤器，可以选择这些微生物的独特子集。
▼下呼吸道解剖学、生理学和微生物组成下呼吸道的结构与功能
下呼吸道 (LRT) 由气管、支气管、细支气管、肺泡组成。这些环境通常营养不良且需氧，尽管从近端到远端会发生许多重要的解剖和生理转变。
从鼻腔到细支气管，这些组织中的大多数构成呼吸道的“传导”部分，负责将空气带入肺部并清除所有其他颗粒物，而肺泡构成“呼吸”部分，负责气体交换。这些区域的上皮在很大程度上反映了这些不同的生理作用。
气管和支气管与鼻腔一样，具有纤毛假复层柱状上皮。在细支气管处，这种上皮转变为单层柱状细胞，然后扁平化为立方形上皮，最终发展为肺泡中薄薄的鳞状细胞内层。各种分泌细胞散布在整个下呼吸道中，释放粘液，粘液覆盖上皮表面并捕获分泌的抗菌肽和免疫调节分子。
气道粘液在下呼吸道的近端区域最厚，向远端细支气管变薄，最终被肺泡中的表面活性剂取代。从近端到远端，下呼吸道还具有氧气张力、pH、温度和吸入颗粒密度的梯度。
采样技术与局限性
虽然这种空间异质性很可能导致整个下呼吸道中微生物组成的局部差异，但在人类中，目前的采样技术不具备研究这种可能性的空间分辨率。
下呼吸道微生物组的样本通常通过称为支气管肺泡灌洗(BAL)的过程收集，在此过程中，将支气管镜插入细支气管，并引入无菌盐水，然后重新收集被冲洗到其中的任何微生物群落成员。
上皮粘液不同层中的微生物，或可能出现在肺泡而不是细支气管中的微生物，都混合成单一的均质溶液，阻碍了跨微生境检测不同群落。
不同肺叶微生物群落有相似性，个体差异大于位置差异
然而，在更广阔的空间尺度上，从不同肺叶收集的 BAL 数据似乎表明，尽管在同一区域范围内观察到环境梯度，但微生物群落几乎难以区分。
对来自舌叶、右中叶、左上叶和右上叶以及气管上腔的样本进行测序分析，发现均存在大量耐氧普雷沃氏菌、韦荣球菌、链球菌。
每个个体的下呼吸道位置的样本与同一个体的 URT 源群落的相似性高于其他个体的同一下呼吸道位置的样本，这可能反映了下呼吸道群落组装的独特、基于个体的元群落。这些结果表明，栖息地过滤器在肺群落组装中发挥的作用可能不如中性的、基于分散的过程那么重要。
▼健康和患病肺中的群落选择过程鉴于这些发现，有人提出了一种肺内微生物群落获得模型，该模型改编自岛屿生物地理学理论，这是一种经典的生态模型（上图）。
在这个模型中，肺的多样性是来自元群落物种库 (URT) 的随机移民与灭绝事件之间的平衡。一个地点离源群落越近，移民率就越高，该地点维持的多样性就越高。
微生物从元群落到达肺部的迁移过程
在这个模型下，当来自 URT 的微生物物理迁移到口咽部、被吸入气溶胶颗粒物或在睡眠期间被微吸入时，就会发生向 LRT 的移民。
灭绝事件如何影响肺部微生物的多样性
灭绝事件是由于咳嗽、粘液纤毛清扫和免疫清除等各种力量而发生的。由于不同地点的群落来自同一个元群落池，因此地点之间会存在显著的重叠——每个本地群落理论上都应该是同一源群落的一个子集——但预计物种丰富度会随着与源群落的距离而降低。
注：灭绝可能因为资源不足、环境变化，或者被岛上的"本地居民"（免疫系统）驱逐。
虽然 LRT 微生物组的高分辨率空间数据对于测试和改进这一假设非常有价值，但物种丰富度会随着与源群落的距离而降低。发现物种丰富度确实随着每个采样点与 URT 之间的距离而降低，支持了这一预期。
06结 语人体拥有如此多的特殊功能，因此在不同的解剖和功能部位拥有多样化、特殊的微生物群落是再合适不过的了。人类相关的微生物群落可以通过多种不同的过程形成，如扩散、选择和漂移，这些过程可以以不同的程度影响不同身体部位的组装和组成。
近年来，微生物组研究领域取得了显著进展。在菌群检测方面，无创采样技术的进步大大降低了研究的难度和患者的不适。高通量测序技术的不断进步，结合人工智能辅助的数据分析方法，使我们能够更快速、更准确地分析复杂的微生物组数据。
希望有一天，对这些更深入理解将使我们能够更有策略地操纵这些群落，以实现健康。
随着我们对微生物组的定义、框架和机制理解的不断发展和完善，我们在促进健康方面工程化这一复杂生态网络的能力也将不断扩大。不远的未来，个性化的微生物组干预策略可能成为常规医疗实践的一部分，为慢性疾病、自身免疫疾病，甚至是某些精神疾病提供新的治疗方案。
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本文转自：谷禾健康
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