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[转载]肠道细菌的群体感应如何影响健康和精神状态？
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群体感应（Quorum Sensing，QS）是一种细胞间的通讯机制，广泛存在于细菌、微生物以及某些多细胞生物中。通过这种机制，细胞能够感知周围环境中同类细胞的密度，并根据细胞数量变化调节基因表达和行为，这种现象在细菌中尤为显著。
在胃肠道等竞争激烈且不断变化的环境中，微生物群已经开发出独特的相互交流方法。肠道菌群产生的群体感应分子调节多种细胞功能，例如毒力基因的表达、生物膜的形成、能力和孢子形成，通常仅在细胞数量达到一定密度时启动这些过程。
肠道细菌产生的群体感应分子在肠道微生物组内建立物种和菌株水平结构方面很重要，但也用于与宿主交流。
微生物之间的对话各不相同，范围从种间交流、自我对话或种内交流到来自一个属的细胞对另一个属产生的信号做出反应。无法产生自身通信信号的细胞正在“监听”其他细胞产生的信号，这种现象类似于为“窃听”。
肠道微生物群使用某些代谢物作为群体感应分子与肠上皮细胞（IEC）进行通讯。例如，金黄色葡萄球菌分泌多种毒力因子，这些因子操纵宿主的免疫系统以保护自身的生存。这些生存策略对宿主的影响通常表现为：
免疫功能失调
神经系统疾病
腹泻等消化疾病
肠道微生物组的巨大变化
虽然我们目前还不知道哪些群体感应分子与肠道和感觉神经元有最直接的相互作用，但很多证据显示它们会影响我们的生理和心理健康。
例如细菌产生的信号多种多样，包括自诱导剂 (AI)、高丝氨酸内酯(HSL)、喹啉、肽、毒素和蛋白酶。这些信号分子激活细菌细胞壁中的特定受体，并触发细胞质中调节基因表达的传感器。
注：自诱导剂（sAutoinducers）是细菌在群体中相互交流的一种信号分子。它们通过细菌的分泌进入环境，并在细菌密度达到一定水平时被其他细菌重新摄取。它使细菌能够协调其行为，例如生物膜的形成、毒素的产生和其他群体行为。
高丝氨酸内酯（Homoserine Lactones, HSL）是一类特定类型的自诱导剂，主要在革兰氏阴性细菌中发现。当HSL达到一定浓度时，它们会与细菌细胞内的特定受体结合，激活基因表达的调节机制。这种调节可以影响细菌的生长、代谢和致病性等多种生物学过程。
目前，研究很多研究已经建议可以将群体感应分子可用作辅助诊断的生物标志物：
炎症性肠病（IBD）
肠易激综合征（IBS）
结直肠癌（CRC）
未来，应该有可能使用 QS 生物标志物来诊断神经和精神疾病，例如：焦虑和抑郁、重度抑郁症、精神分裂症、双相情感障碍、自闭症、强迫症等。
微生物群体感应(QS)可以被视为微生物群之间的伙伴关系或协议，本文主要分享和讨论了QS在肠道细菌和肠壁中带来的变化，并探讨和总结这些通信可能对中枢神经系统和心理健康产生的影响。
01细菌间通讯Interbacterial Communication
革兰氏阴性菌（Gram-Negative Bacteria）
细菌是一类单细胞微生物，它们需要通过各种方式来感知周围环境，并协调自身的行为。革兰氏阴性细菌就利用一类称为自诱导剂 (Autoinducers, AI) 的小分子物质来实现这种细胞间通信。
AHL：细菌间的通用密码
其中最著名的自诱导剂是AHL(N-酰基-高丝氨酸内酯N-Acyl，Homoserine Lactones, AHL)。AHL是一种小的中性脂质分子，由高丝氨酸内酯(Homoserine Lactone, HSL) 部分和4到18个碳原子的酰基侧链组成。
不同细菌产生的AHL可能有不同的酰基侧链长度和取代基，这使得细菌能够区分彼此释放的信号分子。
AHL的合成
AHL的合成需要依赖于S-腺苷甲硫氨酸(S-Adenosyl Methionine，SAM)作为底物，由LuxI或LuxM等合成酶催化产生。有些细菌只有一种AHL合成酶，而另一些细菌则拥有多种AHL合成酶，能够产生多种形式的AHL。
AHL的产生水平受到严格调控，取决于底物的可用性
一些缺乏LuxI型合成酶的细菌会拥有"孤儿"的LuxR型受体，这些受体能够检测到同一环境中其他细菌释放的AHL信号。例如，大肠杆菌(Escherichia coli) 中的SdiA和铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)中的QscR就是这类孤儿受体的代表。
这些LuxR型受体在不同细菌中高度保守，序列同一性可达67%-84%。它们不仅存在于大肠杆菌，还广泛分布于其他肠道细菌，如肠杆菌(Enterobacter)、柠檬酸杆菌(Citrobacter)、克罗诺杆菌(Cronobacter)、克雷伯菌(Klebsiella)、沙门氏菌 (Salmonella) 、志贺氏菌(Shigella) 中。
doi.org/10.3390/microorganisms10101969
大肠杆菌的多种群体感应系统及其生理调控
以致病性大肠杆菌（E. coli）为例，它利用多种QS系统来调控自身的生理过程：
AI-2信号传导系统：由LuxS酶产生的AI-2分子参与细菌间的交流。
SdiA信号传导系统：通过抑制细胞分裂的SdiA蛋白，调节细菌的生长。
AI-3/Epi/NE信号传导系统：参与细菌与宿主之间的通讯，帮助细菌适应宿主环境。
吲哚信号传导系统：通过吲哚分子调节细菌的行为。
细胞外死亡因子(EDF)信号传导系统：触发毒素-抗毒素系统的激活，影响细菌的生存和致病性。
其中，大肠杆菌的SdiA蛋白可以被铜绿假单胞菌产生的AHL信号分子激活。这种SdiA/AHL复合物能够增强大肠杆菌中与耐酸性相关基因的表达，对于肠出血性大肠杆菌(EHEC)在胃肠道低pH环境中存活至关重要。
此外，大肠杆菌还利用QS系统调控其毒力基因的表达、生物膜的形成、细菌运动性、III型分泌系统的活性，以及毒素和细菌纤毛的产生。
类似地，沙门氏菌的QS系统也参与调节其致病性，影响侵袭性基因的表达、鞭毛形成，以及与拉链侵袭机制相关的基因。
总之，细菌利用这些精细的群体感应系统，能够在复杂的环境中有效地感知周围情况，并协调自身的生理活动，从而增强其生存和致病能力。这种细菌间的通信机制对于理解细菌的生态和致病机制具有重要意义。
革兰氏阳性菌（Gram-Positive Bacteria）
除了革兰氏阴性菌使用自诱导剂(Autoinducer，AI)进行群体感应(Quorum Sensing, QS)外，革兰氏阳性菌也采用了一种独特的QS机制。
革兰氏阳性菌的独特群体感应机制
革兰氏阳性菌使用由5-17个氨基酸组成的小线性或环状寡肽(Quorum Sensing Peptide, QSP)进行细胞间通信。
其中，研究最多的是芽孢杆菌产生的QS系统，包括能力孢子形成因子(CSF)、五肽和七肽SDLPFEH(PapRIV)等。这些七肽是由48个氨基酸的前体肽经过NprB蛋白酶的裂解而形成的。
QSP在细胞膜上的ATP结合盒转运蛋白的帮助下被分泌到细胞外，并与膜结合的受体或细胞质传感器(如Rap、NprR、PlcR和PrgX蛋白)发生相互作用。
QSP系统在细菌中的实例
以金黄色葡萄球菌为例，其辅助基因调节因子(Agr)就是一个编码肽信号分子Agr的四基因操纵子，起到膜结合传感器的作用。Agr调节多种基因的表达，包括毒力因子、蛋白酶和成孔毒素等。
缺失agr基因（Δagr）的金黄色葡萄球菌菌株会形成生物膜，更容易引起慢性感染和菌血症。
另一种革兰氏阳性菌肠球菌也使用Fsr-QS系统，该系统由四个基因位点fsrABDC控制。一旦肽被裂解激活，就会通过跨膜激酶在细胞内进行磷酸化级联反应，从而诱导靶基因的表达。
总的来说，革兰氏阳性菌利用这种基于寡肽信号分子的QS系统，能够感知周围细菌的数量，并协调自身的生理活动，如毒力因子的表达、生物膜的形成等。这种细菌间的通信机制对于理解它们的生态和致病机制具有重要意义。
革兰氏阳性菌使用的群体感应的一般表示
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02种间交流Interspecies Communication
自身诱导剂-2 (Autoinducer-2, AI-2)是一种广泛存在于细菌中的信号分子，在细菌间的种间通讯和调节特定生物行为中起着关键作用。
AI-2的的合成途径
AI-2是一种呋喃硼酸酯二酯，既可以被革兰氏阴性菌，也可以被革兰氏阳性菌产生。它的合成受到luxS基因的调控。在这个过程中，首先S-腺苷同型半胱氨酸(SAH)被SAH水解酶(SahH)转化为同型半胱氨酸，然后经过Pfs和LuxS两步反应,形成中间体4,5-二羟基-2,3-戊二酮(DPD)，最终重排成AI-2分子。
AI-2在细菌中的广泛分布
值得注意的是，在超过三分之一的细菌基因组中都能检测到编码luxS同源物的基因，包括大肠埃希菌(Escherichia coli)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)、艰难梭菌(Clostridium difficile)、芽孢杆菌属(Bacillus)、链球菌属(Streptococcus)、福氏志贺氏菌(Shigella flexneri)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、鼠伤寒沙门氏菌血清型、伤寒沙门氏菌血清型、双歧杆菌属(Bifidobacterium)、乳酸菌属(Lactobacillus)、真杆菌属(Eubacterium)、罗氏菌属(Roseburia) 和瘤胃球菌属(Ruminococcus) 。
这表明：
AI-2系统在细菌的种间通讯中扮演重要角色
例如，大肠杆菌、肺炎链球菌等细菌就利用AI-2系统来调节编码细菌素产生的基因表达。
双歧杆菌也使用AI-2信号来对抗沙门氏菌的感染。此外，AI-2还可能参与调节细菌的运动性、生物膜形成等行为。
有趣的是，在肠道微生物群落中，AI-2信号也被用来帮助细菌应对胃肠道中的各种应激条件。研究发现，通过调控AI-2水平，可以在抗生素治疗后帮助恢复肠道微生物的平衡。但这需要谨慎控制，因为AI-2的细胞内水平受到LsrK激酶的调节。
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AI-2在调节肠道微生物群中的应用
一种经改造的大肠杆菌菌株随着 AI-2 的产生增加，导致链霉素抑制的厚壁菌门恢复，并抑制拟杆菌门的生长。从这些发现可以推断，AI-2 可用于在抗生素治疗后恢复肠道微生物群的平衡。如果遵循这种策略，则必须仔细控制，因为 AI-2 的细胞质水平受 LsrK 激酶调节。
厚壁菌门和拟杆菌门种群的变化会改变 SCFA 的水平和组成，进而影响基因表达、细胞因子分泌和调节性 T 细胞诱导。所有这些变化都会影响炎症反应。因此，AI-2 水平的增加可以恢复厚壁菌门和拟杆菌门之间的平衡，并预防或逆转菌群失调、IBD、肥胖、自闭症和压力相关疾病。
利用AI-2来维持肠道微生物平衡，可以但需谨慎
一方面，AI-2确实可以帮助调节肠道细菌的行为，如影响细菌素的产生、生物膜的形成等。但另一方面，高浓度的AI-2也可能上调某些细菌的毒力因子，如增加粪肠球菌噬菌体的释放和基因转移。
在小鼠实验中，AI-2的给药虽然没有影响细胞因子的表达，但却加重了铜绿假单胞菌的肺部感染。这表明，单纯依赖AI-2来维持肠道稳态的做法可能会带来意想不到的后果。
AI-2受体的多样性及其生理影响
目前已经确定了两类AI-2受体，分别是LuxP和LsrB。这两种受体在结构上存在差异，序列相似性仅为11%。它们广泛分布于变形菌门、芽胞杆菌等细菌中。
其他肠道细菌可能也使用类似的受体来感知AI-2信号。有趣的是，有些细菌即使没有这些典型的AI-2受体，也能对AI-2产生反应，这可能涉及其他未知的感知机制。
此外，AI-2信号还可能影响细菌的耐药性等重要生理过程。同时，在结直肠癌相关肿瘤中也检测到AI-2水平的升高，这与肿瘤相关巨噬细胞中TNFSF9基因表达的增加相关。这提示AI-2可能是结直肠癌的一个重要生物标志物，值得进一步研究。
03细菌王国间通信Interkingdom Communication
细菌利用复杂的群体感应系统来感知周围环境，并协调自身的生理活动。除了前面提到的自身诱导剂-2(AI-2)外，细菌还使用其他类型的信号分子进行细胞间通讯。
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AI-3信号系统在肠道病原体中的作用
其中，自身诱导剂-3(AI-3)/肾上腺素(Epi)/去甲肾上腺素(NE)界间信号系统在一些重要肠道病原体中发挥关键作用。这种信号系统可以促进鼠伤寒沙门氏菌、啮齿柠檬酸杆菌和肠出血性大肠杆菌(EHEC)等细菌的毒力基因表达。
以EHEC为例，它利用一种双组分QS系统(TCS)来感知和响应这些环境信号分子。该系统由QseBC和QseEF两个TCS组成。当EHEC感知到Epi、NE、AI-3、岩藻糖或乙醇胺等信号分子时，会激活跨膜组氨酸激酶受体，进而激活或抑制相应的反应调节因子。
例如，QseC组氨酸传感器可以激活QseB，QseB则调节鞭毛基因的表达，同时抑制参与岩藻糖代谢和毒力基因表达的fusK/-R基因。
QseC还可以磷酸化KdpE反应调节因子，与Cra蛋白一起刺激LEE操纵子中的基因，从而促进EHEC的黏附和毒力因子的注射。此外，QseC还可以激活QseF，进而诱导志贺毒素的产生。
细菌群体感应系统对宿主免疫的影响
另一方面，铜绿假单胞菌（P. aeruginosa）产生的 3-oxo-C12-HSL（下图）在上皮细胞和免疫细胞中积极转运，并通过抑制编码紧密连接蛋白(TJ)的基因表达来破坏肠壁的通透性。这导致occludin、tricellulin、ZO-1、ZO-3、JAM-A、E-cadherin、β-catenin的重新排列（错位），并阻止粘蛋白的产生。
这不仅使上皮细胞受到感染，还会激活粘膜免疫系统，导致白细胞增加和促炎细胞因子的积累。此外，3-oxo-C12-HSL 还抑制肿瘤坏死因子 TNF-α 和 IL-12 的产生，导致 T 辅助细胞-1（Th1）反应功能障碍，并刺激 Th2 产生免疫球蛋白 G1。
抑制 Th1 和 Th2 T 淋巴细胞分化会增加细胞因子的产生 ，加剧氧化应激，刺激细胞凋亡并灭活线粒体。这些细菌间通信机制的研究，有助于我们更好地理解和预防细菌性疾病的发生。
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铜绿假单胞菌产生的 3-oxo-C12-HSL诱导各种细胞类型（包括上皮细胞）的细胞凋亡；破坏紧密连接并减少粘蛋白的产生。
3-oxo-C12-HSL与3-氧代-C12:2-HSL对肠壁影响相反
结构相似的 3-oxo-C12-HSL、3-oxo-C12:2-HSL 对肠壁具有相反的作用。
3-oxo-C12:2-HSL不是破坏上皮细胞的稳定性，而是保护紧密连接蛋白occludin和tricellulin以及细胞质ZO-1免受促炎细胞因子（如干扰素-γ γ）、TNF-α和IL-8的侵害。
3-oxo-C12:2-HSL在肠道免疫细胞中的作用及对IBD的潜在影响
除了一些开创性研究外，3-oxo-C12:2-HSL 对人类肠道免疫细胞的影响在很大程度上仍然未知。
在诊断为IBD的患者中，3-oxo-C12:2-HSL的浓度要低得多。这表明 3-oxo-C12:2 HSL 在保护暴露于免疫冲击的上皮细胞中起重要作用。需要进一步的研究来确定 3-oxo-C12:2-HSL 是否可以用于治疗 IBD。这也需要更好地了解 3-oxo-C12:2-HSL 群体猝灭、AHL 裂解和高丝氨酸内酯（HSL）环水解所涉及的过程。
到目前为止，已在人类和其他哺乳动物的GIT中鉴定出三种参与HSL环水解的对氧磷酶（PON1、PON2和PON3）。其中，PON2 最活跃，主要在空肠中表达 。PON1 和 PON3 在诊断为克罗恩病和溃疡性结肠炎患者中的表达水平较低 。
因此，这些胃肠道疾病有可能通过恢复 PON1 和 PON3 水平来逆转。需要深入研究对氧磷酶在 GIT 不同领域中的作用，以及它们在治疗胃病中的可能应用。
04肠道细胞与细菌信号分子的相互作用肠道是人体与外界环境直接接触的重要器官，也是细菌与宿主细胞进行密切交流的场所。除了前面提到的自身诱导剂-2(AI-2)和自身诱导剂-3(AI-3)等细菌信号分子外，肠道细胞还能感知和响应其他细菌代谢产物。这些相互作用对维持肠道健康至关重要。
宿主对细菌信号的感知机制
首先，肠道细胞表达一些重要的受体，如：孕烷X受体(PXR)、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)，这些受体能够感知细菌代谢物，并调节宿主细胞的基因表达，参与解毒、代谢和炎症反应的调控。
例如，PPARγ可以抑制巨噬细胞的活化，减少炎性细胞因子的产生，从而有助于缓解炎性肠病。
细菌-宿主信号相互作用网络
另一方面，细菌也能感知和利用宿主细胞的信号分子。例如，假单胞菌产生的PQS和HHQ信号分子，能够与淋巴细胞、树突状细胞和巨噬细胞相互作用，抑制宿主的先天性和适应性免疫反应。
作为应对，宿主细胞则通过激活芳烃受体(AhR)来感知这些细菌信号，并启动有益的免疫反应，如IL-22和IL-17的表达。
此外，枯草芽孢杆菌产生的CSF信号分子，能够与肠道上皮细胞表面的OCTN2转运蛋白结合，激活HSP-27，从而促进肠道屏障的完整性。一旦进入细胞，CSF还可以作为一种"报告器"，监测肠道微生物群的变化。
总结下，肠道细胞与细菌之间存在复杂的信号交流网络。宿主细胞通过感受细菌代谢物来调节自身的生理活动，而细菌也能利用宿主信号分子来调控自身的行为。这种跨界的"窃听"行为，体现了宿主-微生物之间精细的相互调控机制，对维持肠道健康至关重要。进一步研究这些相互作用过程，有助于我们更好地理解和调控肠道微生态平衡。
PapRIV
由芽孢杆菌产生的 PapRIV 穿过胃肠道，尽管速度很慢，并进入循环系统，大多数肽（87%）从那里以单向方式穿过 BBB（血脑屏障）。从体外研究中可以推断，PapRIV 激活小胶质细胞，因此可能在肠-脑相互作用中发挥作用。
氨基酸
根据2020比利时一项研究，氨基酸天冬氨酸和脯氨酸在小胶质细胞的激活中起关键作用。apRIV还诱导促炎细胞因子IL-6和TNFα的产生，增加细胞内ROS并刺激阿米巴样细胞的增加。丙酮丁醇梭菌（Clostridium acetobutylicum）产生的自体诱导肽（AIP）比肺炎链球菌产生的 AIP 更容易穿过（血脑屏障）。
自诱导肽 AIPs
自诱导肽(Autoinducer peptides, AIPs)是细菌用于细胞间通信的一类信号分子。它们在细菌群体感应中起重要作用。
革兰氏阳性菌穿过肠壁产生的AIPs已在Caco-2细胞的体内研究中得到证实。该研究表明，胃肠道中葡萄球菌(Staphylococcus)、链球菌（Streptococcus）、乳酸杆菌（Lactobacillus）和芽孢杆菌（Bacillus）产生的AIPs对肌肉细胞具有促炎和抗炎作用。
这些屏障的穿越似乎取决于肽的结构和大小。信号肽降解过程中产生的可扩散小分子，称为可扩散信号因子(DSF)，也可能起到自诱导剂的作用。
肠道细菌产生的信号由肠壁中的特殊细胞记录（下图），导致身体或心理健康发生暂时或持久的变化。这些细胞通过使用模式识别受体 （PRR）区分本地（地方性）和外来、潜在致病性微生物群产生的信号。
AHL
细菌在生长过程中会产生各种化学信号分子，比如AHL(丙酰基-亮氨酸同系物)。这些信号分子可以被宿主细胞感知到，并引发一些生理反应。
比如，AHL可以增加中性粒细胞的活性，促进成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化。这些变化对于组织的修复和再生非常重要。
宿主细胞有一些专门的受体，可以识别这些细菌信号分子。其中包括Toll样受体(TLR)和Nod样受体(NLR)，它们可以感知细菌细胞壁的成分。还有一些G蛋白偶联受体(GPR)，它们可以感知一些与激素相关的信号分子。
这些受体广泛存在于肠道的免疫细胞、上皮细胞和间质细胞等，在调节炎症反应和维护肠道屏障功能中起重要作用。
总的来说，细菌通过释放各种化学信号分子，可以与宿主细胞进行"对话"（下图），影响宿主的免疫反应和组织修复。这种细菌-宿主之间的相互作用，对于维持肠道健康非常关键。我们需要进一步研究这些复杂的交互机制,以更好地理解和调控肠道微生态平衡。
doi.org/10.3390/microorganisms10101969
肠壁中的肠内分泌细胞 （EEC） 检测肠道细菌和微生物代谢物，并通过分泌与免疫细胞反应的肽激素和细胞因子来做出反应。EEC 产生的激素调节肠道屏障功能并与肠神经反应。后者通过迷走神经与中枢神经系统进行交流。
芳香烃受体 AhRs
AhRs 调节免疫反应和发病机制（下图）。大量的AhR由肠上皮细胞和免疫细胞（如先天性淋巴细胞、上皮内淋巴细胞、TH17细胞和Treg细胞）表达，但也存在于肝脏、肺、膀胱和胎盘中。AhR 的关键功能之一是恢复屏障稳态，这是 IBD 中突出的现象。
芳烃受体(AhR) 通路总结
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AhR
芳香烃受体在维护肠道健康中的关键作用
芳香烃受体(Aryl hydrocarbon Receptor, AhR)是一种重要的细胞内受体蛋白，在人体内广泛分布，尤其集中于肝脏、肠道和免疫细胞等组织。
AhR的基本功能
AhR能够感知和结合各种芳香烃类化合物，包括细菌代谢产物、环境污染物等。
当AhR与这些化合物结合后，会进入细胞核内,调控一系列基因的表达，参与解毒代谢、免疫调节、细胞分化等重要生理过程。
AhR与疾病的关联
例如，AhR可以感知细菌产生的PQS信号分子，并激活一些有益的免疫反应，如促进IL-22和IL-17的表达，增强肠道屏障功能，维持肠道微生态平衡。
研究发现，在炎症性肠病(IBD)、代谢综合征或乳糜泻等疾病患者中，粪便中AhR配体的浓度较健康人明显降低，AhR活性也相应降低。而在艰难梭菌感染患者中，则检测到更高的吲哚浓度。
AhR可以被多种细菌代谢产物激活，包括色氨酸降解产物(吲哚、吲哚并[3,2-B]咔唑、吲哚乙酸等)以及假单胞菌产生的2,4-二羟基喹啉、喹诺酮衍生物等。
这些AhR配体的浓度在炎症性肠病、代谢综合征和乳糜泻患者中较健康人有所降低，提示AhR活性的降低可能与这些疾病的发生有关。
AhR在调节肠道屏障和免疫稳态中的作用
AhR参与调节肠道屏障完整性、免疫稳态、上皮内淋巴细胞的产生和存活、炎症反应以及肠道菌群密度等多个关键过程。
通过调节紧密连接蛋白的表达、促进IL-22和IL-10的产生、诱导抗菌肽分泌等，AhR在维持肠道健康中发挥重要作用。
在炎症性肠病患者中，AhR水平降低，尤其是在回肠部位，可能导致ILC1细胞增多，进而促进炎症因子IFN-γ和TNF-α的产生，破坏肠屏障。
AhR配体的来源与饮食影响
色氨酸是AhR配体的重要来源，但人体无法自行合成，需要从饮食中摄取。富含色氨酸的食物包括腰果、向日葵籽、奶酪、鸡胸肉和煮鸡蛋等。
因此，饮食中色氨酸的摄入量可能影响AhR配体的水平，进而影响肠道健康。
05群体感应可以用于控制微生物感染吗？耐药菌与群体淬灭技术的兴起
五年前，世界卫生组织公布了一份对目前使用的抗菌剂最具耐药性的病原菌清单。下列物种在名单上名列前茅：
鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii）
铜绿假单胞菌（P. aeruginosa）
对碳青霉烯类耐药的肠杆菌
产生超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)
这促使许多科学家研究使用抗QS疗法（称为群体淬灭（quorum quenching，QQ）来预防或控制细菌感染的可能性。近年来，许多已发表的文章报道了有希望的结果，表明与抗生素共同处理时，可以降低微生物的致病性并且更容易根除。
2020年，天津大学的研究团队发现，可以利用QS信号分子丙酰基-亮氨酸同系物(AHL)来控制革兰氏阴性细菌引起的感染。这种方法的关键是要破坏QS对细菌毒力基因表达的调控作用。
群体淬灭的应用效果与风险
当应用群体淬灭时，粘膜相关病原体减少了约60%，主要是梭菌属（Clostridium）。尽管从感染管理的角度来看很有希望，但这种剧烈的变化可能导致促炎性疾病的发展，如囊性纤维化、硬化症和IBD，以及肠球菌（Enterococcus）和艰难梭菌（C. difficile）细胞数量的增加。
也许最令人担忧的是，在luxS QS系统功能失调或缺失的细菌中，细胞聚集和生物膜形成增加的证据，如幽门螺杆菌、霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、放线菌集聚杆菌(Aggregatibacter actinomycetemcomitans)、胸膜肺炎放线杆菌(Actinobacillus pleuropneumoniae)、副猪嗜血杆菌(Haemophilus parasuis)、金黄色葡萄球菌(S. aureus)、表皮链球菌(S. epidermidis)、变形链球菌(Streptococcus mutans)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、蜡样芽孢杆菌(Bacillus cereus)。美罗培南和左氧氟沙星刺激鲍曼不动杆菌(A. baumannii)外排泵的表达，促进AHL的释放，导致QS介导的生物膜形成增加。
群体淬灭技术的局限性与挑战
实际应用中也存在一些挑战。有研究报告，使用群体淬灭方法治疗铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌感染的效果有限，特别是在生物膜相关感染中。这可能是因为QQ会导致细菌群落结构的剧烈变化，反而促进了一些致病菌的生长，如艰难梭菌等。
此外，一些细菌在缺失LuxS等QS系统时，反而表现出更强的细胞聚集和生物膜形成能力，这可能导致难以根除的持久性感染。一些抗生素如美罗培南和左氧氟沙星，也可能通过刺激细菌外排泵表达，促进AHL释放，增强QS介导的生物膜形成。
因此，单纯使用群体淬灭技术可能并不能完全解决细菌感染问题。研究人员建议，在使用群体淬灭疗法时，还需要结合具体的细菌感染情况，评估其与抗生素联合使用的效果。
此外，细菌也可能通过一些机制，如外排泵基因突变，对群体淬灭疗法产生耐药性。这可能导致难以根治的持久性感染。
06群体感应对中枢神经系统和心理健康的影响群体感应分子对中枢神经系统的影响研究不足。几种QS peptides（群体感应肽分子，QSP）可通过肠粘膜扩散并进入循环系统，从那里它们可以穿透血脑屏障（BBB）。基于这些发现，QSP 可能在肠道微生物组和大脑之间的交流中发挥关键作用。如果是这种情况，QSP 可能会影响神经发育并引发神经退行性疾病。需要进一步的研究来证实这些发现。
金黄色葡萄球菌外毒素对神经系统的影响
金黄色葡萄球菌产生的外毒素激活转录因子辅助基因调节因子(Agr)A，该调节多种基因的表达，包括毒力因子、成孔毒素(PFT) 和细菌蛋白酶。这些毒素会增加细胞内的钙水平，导致感觉神经元的激活。
金黄色葡萄球菌产生的一种毒素叫做PSMS，它能特异性地结合到宿主细胞表面的一种受体叫做FPR(甲酰肽受体样蛋白)。
FPR与另外两种受体b-防御素和MRGPRX2(mas相关G蛋白偶联受体X2)的配体有结构相似性。这表明，MRGPRX2可能也参与了PSMS引起的皮肤过敏等症状。
此外，FPR在肠道感觉神经节和背根神经节中有广泛表达，并与肠-脑轴(GBA)中涉及群体感应依赖性通路有关。
此外，金黄色葡萄球菌产生的毒素叫做α-溶血素(Hla)，它也能通过增加细胞内钙的转移来激活神经元。与PSMS相比，Hla在细胞膜中形成的孔更小、破坏性也更小。
总之，肠道病原菌类似于金黄色葡萄球菌产生的这些毒素，通过作用于宿主细胞表面的不同受体，如FPR和MRGPRX2，从而引起神经元的激活，导致疼痛、过敏等症状。这些毒素在肠-脑轴通信中也可能发挥重要作用。
根据英国和澳大利亚联合的一项研究结果表明：与PSMS相比，Hla在细胞膜中产生更小、破坏性更小的孔。作者还观察到了 Adam10 的表达，Adam10 是一种在感觉神经元中产生的膜结合金属蛋白酶，Hla 与该酶结合。外毒素在肠脑轴通信中的重要性尚不清楚。
然而，由于金黄色葡萄球菌（S. aureus）与肠易激综合征和食物有关，这些QS分子有可能直接调节肠-脑通讯和肠道反射。
上面这篇研究在6种不同的神经元细胞系上筛选了85个群体感应肽，发现了22个可能对肠脑轴有影响的肽。其中，4 个肽诱导神经突生长，2 个肽抑制神经生长因子（NGF）诱导的神经突生长，8 个肽诱导人 SH-SY5Y 神经母细胞瘤细胞的神经突生长。2 个肽杀死 SH-SY5Y 细胞，6 个肽诱导 IL-6 表达或一氧化氮（NO）产生。
细胞壁成分在肠脑轴中的作用
已经发表了几篇关于细胞壁成分（如脂多糖、多糖和肽聚糖）在神经元激活和肠脑轴中的作用的报道。细胞壁成分还诱导神经肽、ATP 和细胞因子的释放。短链脂肪酸、色氨酸、微量胺和外毒素也具有神经调节剂特性。
5-羟色胺和组胺刺激神经末梢附近的肥大细胞。
阿尔茨海默病(AD)、自闭症谱系障碍(ASD)、多发性硬化症(MS)、帕金森病(PD) 和肌萎缩侧索硬化症(ALS)等神经元疾病与功能失调的小胶质细胞有关。
将患有注意力缺陷多动障碍(ADHD)、阿尔茨海默病和帕金森病的人类粪便移植到小鼠身上，激活了大脑中的小胶质细胞，并加剧了认知和身体损伤。
这些发现以及更多证据表明微生物群失调与神经发育、神经退行性和精神疾病（如自闭症谱系障碍、精神分裂症、阿尔茨海默病、重度抑郁症和帕金森病)之间存在明确联系，促使研究人员更仔细地研究肠脑轴。
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扩展阅读：
肠道菌群检测报告解读——肠道菌群代谢产物包括激素，神经递质等
07结 语胃肠道特殊的环境下生存着海量的细菌微生物，因此它们已经开发出与宿主细胞交流的机制也就不足为奇了。
一些群体感应分子是属特异性的，但少数被革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌使用。Epi 和 NE 等激素以及某些碳水化合物（例如岩藻糖和 EA）激活细菌中的特定受体，进而触发细胞质中的传感器以调节基因表达。
在健康的胃肠道中，这些信号分子对于维持稳态状态很重要。一些 QS 分子，如 3-oxo-C12：2-HSL，保护紧密连接蛋白，在治疗肠漏综合征中可能很重要。
一些 QS 分子刺激肿瘤生长并与特定癌症的发展密切相关，而另一些则与神经系统疾病有关。穿透血脑屏障（BBB）的 QSP 构成了一个值得更多研究的领域，特别是因为肠道微生物组越来越被认为是神经精神病学的关键参与者。
通过更深入地了解肠道细菌产生的不同 QS 系统，未来可能能够开发可用于诊断神经和精神疾病的生物标志物，例如焦虑和抑郁、MDD、精神分裂症、双相情感障碍、自闭症和强迫症。
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本文转自：谷禾健康
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