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香港科技大学校长叶玉如分享阿尔兹海默症研究的突破和发展——AI模型可实现对未来15年阿尔兹海默症风险的高精度预测

已有 433 次阅读 2025-1-14 09:47 |系统分类:科普集锦

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主题为“三生万物”的高山书院第五届年会暨高山论坛1月10日至11日在香港举办。人工智能、生命科学、新材料新能源、生物多样性、海洋科学等领域的科学家齐聚探讨未来的“生活、生命、生态”,展望人类星球及个体的未来生活图景。

早期组织学研究发现小胶质细胞与AD的相关性

在“未来生命”主题分享环节,中国科学院院士、香港科技大学校长叶玉如做题为《创新科技赋能医疗健康:阿尔兹海默症研究的突破和发展》的报告。叶校长在报告中介绍,早在1906年的时候,德国医生Alois Alzheimer就描述了一种“大脑皮层的特殊的疾病”,病人的症状是记忆不断丧失、推力判断力下降、行为和心理出现变化。其实在临床症状出现的10到20年前,这些病人的大脑已经有了病理上的标志性变化,包括大脑过度萎缩、β淀粉样蛋白沉积形成的β淀粉样蛋白斑块,以及异常磷酸化tau蛋白形成的神经原纤维缠结。随着全球人口迅速的老龄化,神经退行性疾病等与年龄相关的疾病将越来越多见。其中,阿尔兹海默症(AD)是认知障碍症中最常见的一种,85岁及以上的人群中,约有30%人口患有 AD。而目前,全球在治疗该疾病方面还没有非常好的方案,现有的抗体药物只能针对早期的阿尔兹海默症患者。据估算,全球每年在认知障碍症方面的开支超过1.3万亿美元,预计到2030年,这个数字将上升至2.8亿美元,会给社会造成巨大的经济负担。科技正积极推动医疗在阿尔兹海默症领域的变革。

人们大脑中的小胶质细胞是大脑神经系统中的主要固有免疫细胞,它可以对损伤、病原体和异常蛋白质聚集做出快速反应,以维持大脑的稳态。叶玉如院士告诉大家,早期组织学研究发现了小胶质细胞与阿尔兹海默症的相关性。小胶质细胞在阿尔兹海默症患者大脑中会发生体积增大、突起缩短等形态变化。小胶质细胞常聚集在病变区域(如β淀粉样蛋白沉积)。激活状态下的小胶质细胞会表达吞噬功能相关的蛋白质标志物(如MHC-Ⅱ)。当小胶质细胞感知到有害的物质的时候,它们会激活3个主要的过程来减少损伤并保护大脑。其一是清除淀粉样蛋白斑块和受损神经元等有害的物质,其二是形成屏障以降低毒性,其三是释放促进大脑修复的信号。因此,研究小胶质细胞的生物学的功能,不仅可以帮助揭示 AD的免疫病例,而且可以为发现新的靶点提供新的思路,帮助提高药物开发的成功率。

全基因组关联分析确定许多与固有免疫有关的AD风险基因

叶玉如院士指出,研究阿尔兹海默症的遗传基础是阐明其发病机制背后生物学途径的有效方法。1991年和1995年,APP、PSEN1和PSEN2被确定为常染色体显性阿尔兹海默症的决定性基因,科学界阐明了APP(淀粉样前体蛋白)在阿尔兹海默症致病过程中的重要作用。1993年,APOE4被确定为晚期散发性AD的风险基因,涉及脂质稳态。2006年,大规模双胞胎研究表明,约70%的AD风险可归因于遗传因素。2007年至今,全基因组关联分析确定了许多与固有免疫有关的阿尔兹海默症风险基因。

叶玉如团队研究的信号通路叫做白介素33(IL-33),这是一种在细胞受损时释放的细胞因子,它的作用是帮助维持免疫的平衡。IL-33通过与其受体ST2结合,形成关键的免疫信号通路IL-33/ST2,在调节免疫反应、炎症、增强组织修复能力等方面发挥重要作用。IL-33/ST2信号通路的遗传变异与阿尔茨海默病风险存在相关性;在阿尔兹海默症患者脑中,IL33基因表达水平显著下降。往阿尔兹海默症模型小鼠中注射IL-33,可减轻β淀粉样蛋白的病理症状、减少海马区突触可塑性的损伤、改善记忆缺陷,说明IL-33有助改善阿尔兹海默症病理症状。此外,IL-33促使小胶质细胞向β淀粉样蛋白斑块迁移,可诱导产生IL-33反应性小胶质细胞。

多组学分析揭示了不同种族人群遗传阿尔兹海默症的风险差异,发现患病风险受遗传因素的显著影响。其中,APOE基因被认为是最重要的遗传风险因子。携带ApoE4单拷贝,增加约3倍阿尔兹海默症患病风险;携带ApoE4双拷贝,增加约12倍阿尔兹海默症患病风险。

目前关乎阿尔兹海默症的遗传学研究中,欧洲裔人群占94%,亚洲人群占5%,美洲印第安人群与拉丁美洲人群占小于0.1%,非洲人群占1%。迫切需要在非欧洲人群中开展大规模的遗传学研究。

血液蛋白质组分析可为疾病的病理变化提供重要信息

叶玉如院士还指出,由于血液中的循环蛋白质能反映不同器官和细胞的生物学状态,血液蛋白质组分析可为疾病的病理变化提供重要信息。她的团队与哥德堡大学Henrik Zetterberg教授进行跨学科合作,开展了阿尔兹海默症血液生物标志物的前沿研究。血液蛋白质组学分析揭示了阿尔兹海默症病程的多通路特征。通过AI模型对多种蛋白质血液生物标志物组合进行分析,能够实现对未来15年阿尔兹海默症风险的高精度预测,为临床实践中实施早期干预和个性化治疗提供重要科学依据,为潜在患者提供有效的预防方案。

ST2基因的特定保护性遗传变异与阿尔兹海默症风险降低密切相关。可溶性ST2(sST2)在阿尔兹海默症发病机制中具有负调控作用。澳大利亚科学家追踪实验参与者10年的脑体积变化发现,携带APOE4基因和sST2基因变异的女性阿尔兹海默症患者的灰质萎缩过程明显较慢,女性APOE4携带者中较低的sST2水平与较轻的阿尔兹海默症内表型相关。较低的sST2水平可防止脑内灰质萎缩。sST2水平降低则与β淀粉样蛋白沉积减少相关。

叶玉如认为,阿尔兹海默症未来的治疗方向在于抑制sST2表达以增强小胶质细胞的保护性反应,以及深入剖析固有免疫系统在阿尔兹海默症中的作用。在阿尔兹海默症研究中应用人工智能可推动创新解决方案。

应用人工智能可推动AD创新解决方案

在近期举行的中德AD早期诊治研讨会曁北京认知神经科学学会2024年年会上,首都医科大学宣武医院的卢洁教授也从多维度深入探讨了脑影像人工智能在AD研究中的应用。卢洁教授在报告中指出,阿尔茨海默病作为常见老年痴呆类型,我国发病人数居世界首位。影像学是无创诊断AD的重要手段。人工智能在AD影像研究中应用广泛,包括图像分割、辅助诊断、血流灌注成像及分子影像研究等。多模态影像结合可提高诊断效果,同时,人工智能还能预测MCI进展、助力临床应用,如PET低剂量重建、降低示踪剂剂量及图像生成等。单一脑成像有局限,多模态影像能综合分析诊断,但肉眼解读复杂限制了临床应用,人工智能可提取多种信息,使结果更具可解释性和可视化。她希望未来通过 PET 图像生成技术,解决临床多种示踪剂 PET 检查难题,实现早期筛查,结合临床症状、血液标志物、遗传信息等,为个体化早期诊断提供帮助,最终帮助广大 AD 患者预防老年痴呆。

  首都医科大学宣武医院神经内科主任医师韩璎教授强调,AD是可以预防的疾病,防患于未然非常重要。家族式阿尔兹海默病是常染色体显性遗传,只要携带致病基因,就会100%外显,随着年龄的增长一定会发病,遗传几率接近50%。及时孕检可有效杜绝家族式阿尔兹海默病的后代发生。散发性阿尔兹海默病病人占整个阿尔兹海默病发病人群的95%以上,一般不遗传。无论是否携带阿尔茨海默病遗传基因,大家如果注意到AD可防可控的危险因素并终身控制好,可降低45%的患病风险。



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