为什么咖啡让我们觉得苦，蛋糕则让我们感到甜？像这样的味觉差异背后，隐藏着什么样的科学奥秘？在我们的舌头上，那群叫做G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor,简称 GPCR）的蛋白分子与我们体验丰富的美味、保持生命健康，以及实现药物治疗又有着怎样的关联?

近日，上海科技大学iHuman研究所研究员、生命科学与技术学院Tenure-track助理教授华甜，在上科大·科技云频道开设的主题为《舌尖上的感官世界：探索味觉感知背后的奥秘》的科普讲座中，带领大家踏上味觉感知与GPCR的探索之旅，了解味觉受体是如何工作、如何与食物分子进行对话的。

味觉受体与味觉感知

华甜研究员的研究方向为“与重大疾病和化学感知相关GPCR的信号转导分子机制及药物设计”。她在报告中介绍，味觉信号主要来自食物中的化学分子，由人舌头上的味蕾进行收集。人类不平整的舌头表面分布着许多小小的乳头状突起，在这些乳头状突起里，有很多由味觉细胞组成的梨形味蕾。当食物分子通过唾液进入口腔后，抵达味蕾，味蕾上的味孔和表达于味觉细胞的受体蛋白相互作用之后，会传递信号，产生一系列神经活动，最终传到大脑的味觉皮层，形成味觉的感应。

在舌头的不同部位分布的乳突有所不同。舌根部位的轮廓乳突包含上千个味蕾，所以这个部位的味觉非常丰富，是味觉感知的一个重要区域。舌头侧面的叶状乳突包含大约100多个味蕾。舌头前方的菌状乳突包含的味蕾则相对较少。

《黄帝内经》中记载的酸、甜、苦、辣、咸等五味中的“辣”，其实不是一种味觉，而是一种痛觉。在西方，哲学家亚里士多德认为味觉分甜、苦、咸、酸4种。目前，人们公认有甜、酸、咸、苦、鲜等5种基本味觉。不同的味觉有其独特的生物学意义。比如甜味可以帮助人们识别碳水化合物，人们因为对甜味的喜爱，可以确保足够的能量摄入；一些变质的食物由于带上了酸味而可以帮助人们识别其包含有毒物质；咸味的摄入可以帮助维持人体内水分和电解质的平衡；苦味可以帮助大家识别一些带有这种味道的有毒物质；而鲜味则通常能够帮助人们从肉类、鱼类等富含蛋白质的食物中摄取足够的蛋白质，维持身体健康。不同味觉的共同作用能帮助人们获得均衡的饮食、避免有毒物质的摄入，对于维持人体的稳态非常重要。

不同动物的味觉感受不尽相同。比如：猫科动物和大熊猫对甜味都既不敏感，也不特别喜欢；海豚只能感受咸味；鸟类对苦味的敏感度较低。这些在进化过程中形成的不同特点，保证了不同的动物能更好地适应其生存环境。此外，还有许多因素会影响人的味觉感知，带来味觉感知能力的衰退。如：患糖尿病、神经系统疾病、感染新冠病毒、服用不同药物、衰老等。

华甜指出，在味觉感知中，负责不同味觉感知的味觉受体扮演了非常重要的作用。其中，负责感知苦、甜、鲜味的是G蛋白偶联受体，负责感知酸味和咸味的是离子通道。

人体与外界信息交流的门户——G蛋白偶联受体

那么，什么是G蛋白偶联受体呢？华甜介绍，哺乳动物的细胞膜由磷脂双分子层组成，在细胞膜上镶嵌有许多跨膜的蛋白质分子，G蛋白偶联受体就是表达在细胞膜表面的。我们每时每刻都在感知外部世界，能看到美丽的景色、闻到美好的气味、尝到美味的食物……这些都是因为人体内的细胞每时每刻都在与外部世界进行信息交换，而这种信息交换与G蛋白偶联受体的作用密不可分。G蛋白偶联受体有一个非常明显的特征就是：它们都具有7次跨膜的结构。虽然它们的这种跨膜结构非常保守，但是它们通过不同的构象变化，能够接收很多不同类型的外界信号分子。已知可传递的信号转导通路有200多种。

人体内的G蛋白偶联受体超家族共有826个成员，其中有388个是嗅觉受体，此外，味觉受体中的苦味、甜味和鲜味受体也属于这个家族。这826个GPCR参与调控了包括视觉、味觉和嗅觉在内的近80%细胞表面信号转导过程，还有很多受体在代谢、生殖系统、中枢神经系统、心血管系统和免疫系统等人体重要生理系统疾病中都有参与，因此可以说，GPCR是人体与外界进行信息交流的门户。比如，大家平时喝咖啡，咖啡因就是通过作用于会使人产生睡意的腺苷受体而使人感到有精神。又比如，在玩一些刺激的项目或做一些运动时产生的肾上腺素会使人兴奋，肾上腺素受体也属于GPCR。再比如人体免疫系统中的趋化因子和趋化因子受体在调控很多肿瘤疾病及免疫性疾病中发挥着重要作用，其中的趋化因子CXCR4也属于GPCR。阿片是最有用的镇痛药，作用于人体的阿片受体也属于GPCR家族。还有两个调控人体内血糖平衡的受体也属于GPCR。总而言之，GPCR调控着人体多种多样的生理功能。

作为药物靶标家族的G蛋白偶联受体

GPCR还是目前市场上最大、最成功的一类药物靶标家族。2012年左右，市场上有超过460个FDA批准的药物，都是靶向GPCR的。其所涉及的治疗范围包括催眠镇静、生育、消化系统疾病、支气管疾病、糖尿病、哮喘、偏头痛、心血管疾病等。

味觉受体分两类——味觉受体家族1和味觉受体家族2。其中，味觉受体家族1负责甜味和鲜味的感知，主要由T1R1、T1R2、T1R3这3个受体组成。T1R2和T1R3负责甜味感知，T1R1和T1R3负责鲜味感知。它们以异源二聚体或同源二聚体的形式发挥功能。相较于对甜味和鲜味的感知只需要3个受体就足够，目前发现的苦味受体多达25个，所有的苦味受体都属于味觉受体家族2。

最近，越来越多的研究表明，味觉受体不仅表达在味蕾、味觉细胞上负责对不同味道的感知，它们在人体的消化系统、胰腺、肝脏等其他组织和器官也有表达，是治疗代谢类疾病、肥胖症和呼吸道疾病等疾病的潜在靶点。此外，对于甜味受体的研究对新型甜味剂的开发也非常重要。在目前已有的5代甜味剂中，像糖精、甜蜜素、阿斯巴甜等前几代甜味剂一则口感不好，二则有致癌风险；较新的三氯蔗糖安全性相对高一些。对甜味受体开展的研究被寄望能够有助于设计更安全的新型甜味剂。

苦味具有双重作用。生活中如苦瓜、巧克力、茶、咖啡、一些中草药等带苦味的物质中，有些是具有营养价值的苦味物质，还有一些则可能对人体产生危害。所以，苦味一方面具有提供营养的价值，另一方面是提供防御机制。不同的苦味分子结构差异较大，它们会产生苦味的信号，同时也会调控人体的其他生理活动。25个苦味受体在序列上彼此不太相像，目前主要根据每个受体能够识别的苦味数将它们分成广谱型、中等广谱型、基因特异型和窄调型。广谱型苦味受体能够识别30个以上的苦味分子，中等广谱型苦味受体能够识别10—30个苦味分子，还有两个受体能够识别具有特殊集团的苦味。

对苦味的敏感性，每个人各不相同。有些人可以接受很苦的食物，有些人则一点苦都吃不了。2003年时，NIH的研究人员发现人体第7号染色体里一个叫TAS2R38的基因与PTC苦味感受差异有关，基因突变的差异，导致了不同人对这类苦味物质的敏感程度不同。多数人怕吃苦，正是因为人体内进化出了苦味受体。全球大约有1/3的人对苦味受体38是味盲者。我国对这一苦味受体味盲者的比例在5%-23%。

关于苦味受体的分子结构是怎样的、苦味受体是如何识别结构多样的苦味分子的、苦味受体又是如何被苦味分子激活的，科学家主要使用结构生物学方法进行解析，具体有X-射线晶体学法、核磁共振波普学法和冷冻电子显微镜法。华甜所在团队的研究主要是用冷冻电镜解析苦味受体的三维结构。团队成员在国际上首次解析了苦味受体T2R46的结构，这也是人类解析的第一个苦味受体结构。他们还首次发现了苦味受体T2R46的激活开关，配体和受体的关系有点像钥匙和锁，氨基酸构象的变化对于苦味受体T2R46能否被激活至关重要。该团队2024年发表了关于另一个苦味受体T2R14的结构生物学研究，这个广谱苦味受体所能识别的苦味分子比苦味受体T2R46还要多，有些是植物来源的，比如马兜铃酸、柴胡皂苷B、燃料木黄酮等。据介绍，目前市场上有包括氟芬那酸、本海拉明在内的10%的上市药物，都可以作用于苦味受体T2R14。所谓“良药苦口”，恰恰体现出很多药物虽然真正的靶点不是苦味受体，但是它们通过口腔的时候能够激活苦味受体。苦味受体T2R14也是在除了口腔之外的人体其他组织器官表达最广的一个苦味受体，具有很重要的生物学功能，是哮喘、慢性阻塞性肺病治疗非常理想的药物靶点。国内外都有公司在研发靶向苦味受体T2R14的药物。国外有公司开发了一个小分子药物，对于治疗肥胖症有一定的效果；国内有公司从苦丁茶里分离出了具有支气管扩张作用的苦丁皂苷A，目前已完成了Ⅰ期临床研究。

PS：

  今天正好看到以“健康茶饮”为名牌卖点的“霸王别姬”被检测出添加剂不健康成分的新闻，想到基本上我凭嗅觉、味觉觉得不健康、不爱吃的东西，确实都不健康，所以我其实不太需要食品安检来保障我的健康。也正因此，我认为从科学原理上了解一些食物为什么不健康固然比完全不了解对自己的饮食有利，但如果有个好鼻子、好舌头能直接觉察出食物成分中的不健康，岂不是更直接有用？反正都不会吃它们了，还用那么多知识填鸭自己的脑袋干嘛呢？

  我会这么想，其实是因为科学和艺术（感觉学）之中，艺术对我比较容易，科学对我相对比较费脑。那我就觉得，每个人选择适合自己的认识世界的途径就可以。就像有些人学英语靠语法，有些人学英语靠语感。我中学学英语的时候，几乎不懂语法也能做对题。

  更准确地说，每个时代的人，需要学习的科学内容是不一样的。今天的人和原始人需要掌握的科学，肯定不一样。