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用AI预测和设计蛋白质是否万能?合成细胞似近实远?

已有 1045 次阅读 2022-11-5 21:22 |系统分类:科研笔记

从基因片段、DNA分子、基因调控网络与信号传导路径到细胞的人工设计与合成,合成生物学正在快速发展。围绕细胞结构和功能方面的本质问题,以及细胞的工程改造、人工细胞等前沿科技,第五届世界顶尖科学家(WLA)国际联合实验室论坛“探究合成细胞”分论坛今天下午在上海科学会堂举行,对该领域的当下进展和未来发展进行了热烈探讨。

2013年诺贝尔生理学或医学奖得主,耶鲁大学细胞生物学系系主任詹姆斯·罗斯曼,1991年诺贝尔生理学或医学奖得主、马克斯·普朗克生物物理化学研究所所长兼科学委员厄温·内尔,2014年诺贝尔化学奖得主、马克斯·普朗克多学科科学研究所主任斯特凡•W•赫尔,2012年拉斯克基础医学研究奖得主、霍华德休斯医学研究所副所长、贾内利亚研究园区执行主任罗纳德·维尔,斯隆研究奖得主、芝加哥丰田计算技术研究所终身教授许锦波,中国科学院院士、天津大学副校长元英进,德国工程院院士、西湖大学合成生物学与生物智造中心创始主任曾安平,浙江大学生命科学学院百人计划研究员邵洋洋等科学家,分别作了题为《将突触囊刺入质膜进行突触神经传递》(Ratcheting Synaptic Vesicles to the Plasma Membrane for Synaptic Neurotransmission)、《实施细胞信号网络:合成生物学的艰巨任务》(Implementing Cellular Signaling Networks:A daunting Task for Synthetic Biology)、《荧光显微镜中的分子尺度分辨率》(Molecular-Scale Resolutionin Fluorescence Microscopy)、《构建合成骨髓细胞治疗癌症》(Building Synthetic Myeloid Cells to Treat Cancer)、《用于蛋白质设计的人工智能》(AI for protein design)、《合成、酵母及其应用》(Synthetic,Yeast and its Applications)、《C1和空气基合成生物学和生物制造》(C1 and Air Based Synthetic Biology and Biomanufacturing)、《合成生物学:人工真核染色体》(Synthetic biology:artificial eukaryotic chromosome)的报告。论坛由中国科学院院士、上海交通大学化学化工学院院长樊春海主持。

人工智能在预测和设计蛋白质方面能够做到和不能做到什么?

最近归国的结构生物学家颜宁和她的团队以解析蛋白质闻名。这项工作的速度眼下正被谷歌旗下DeepMind的第二代深度学习算法Alpha Fold2所更新。用计算的方法研究蛋白质,尤其是利用 AI 技术来预测蛋白质的三维结构和设计一些自然界中不存在的蛋白质,也是许锦波在过去很长一段时间里的工作。他介绍,过去30年里,人工智能在预测蛋白质结构方面做了很多很好的工作,改变了许多微生物学家的工作方法。如2020年DeepMind基于2016年许锦波开发出的第一代深度学习预测蛋白质三维结构的算法开发出Alpha Fold2,根据基因序列成功预测了蛋白质的三维结构。蛋白质设计可应用于预防、诊断和治疗疾病,也可用于工业、农业和环境保护领域。此外,使用AI来创建或优化一些酶也非常有前景。但由于基于测序的方法是非常浩大的工程,仍有不少问题是Alpha Fold2所无法解决的。例如:预测多个蛋白质或抗原、抗体是如何结合的;进行蛋白质的设计或优化蛋白质的功能产生变异以实现所要获得的功能;当蛋白很大、有多个域的时候,预测所有域的朝向;预测没有“兄弟姐妹”的孤儿蛋白的结构等。

在不同情境下设计蛋白质面临不同的问题,比如有的是为了优化氨基酸序列以获得特定的蛋白质形状,有的希望设计出来的蛋白质与不同的靶向受体结合,因而需要不同的人工智能算法来设计不同的蛋白质。据悉,许锦波的实验室目前正在研究用于治疗的抗体、小蛋白和生物传感器,已经能够用人工智能设计含有超过300个氨基酸的蛋白质主干,而在过去,科学界只能设计一些小蛋白质。

蛋白质在细胞中并不是单独起作用,多数情况下它通过与其它蛋白质分子或与DNA、RNA等其它大分子相互作用来实现某一功能。这意味着,真正要了解蛋白质的功能,还需要了解单个蛋白质与其它分子的结合方式。例如,当两个蛋白质组合在一起时,其功能是如何实现的;当蛋白质和 DNA、RNA 组合在一起时,是如何发生作用的;抗体和抗原又是如何相互作用的。用AI算法同构抗体蛋白的CDR区域,可改善抗体与抗原之间的亲和力。

人工设计出来的蛋白质相对于自然界中原本就存在的蛋白质而言,更加稳定,在没有能量或高温等极端情况下,也能实现它的某项功能。此外,也可以用人工智能来设计氨基酸序列,使其与主干相符,用于改善酶、抗体等特定蛋白的稳定性。许锦波说,人工智能技术对于不同大小、不同构象的蛋白质设计起到了非常重要的作用,未来还可帮助设计更多、更有用的蛋白质,包括可用于减少污染、改善环境的新的生物材料。他的团队目前已能很好地模拟超过50%的自然界中蛋白质序列。

过去,为了训练AI模型,通常需要很多的实验室数据,许锦波表示,根据他们团队的新算法设计的训练模型,已经可以不需要很大量的数据,较少的数据也可以获得很好的结果。过去,抗体通过与特定靶标蛋白结合来发挥作用,对抗感染或癌症等疾病,但由于抗体是大分子蛋白质,制造难度和成本很高,且缺乏稳定性,由华盛顿大学蛋白质设计研究所所长戴维·贝克带领研究人员创造的一种生产蛋白质药物的新方法利用计算机设计可以针对体内重要蛋白质(如胰岛素受体和病毒的表面蛋白)的小分子结合蛋白。这种产生与所需的任何靶标蛋白紧密结合的新蛋白质的能力,是药物开发和更广泛的分子生物学中领域的一种范式转变。该进展或有助于开发应对诸多疾病的新疗法,包括癌症、糖尿病、新冠等。

合成生物和生物制造可在众多领域为应对全球挑战发挥作用

厄温·内尔表示,科学界有使用细胞信号网络来才创造生命的任务。1970年代的时候,人们只知道5—10种不同类型的离子通道,通过技术改进及通道研究,现在科学家发现在很多类型的细胞中都有离子通道,它们发挥着不同的作用,通过电压、神经递质、应力、气味、冷热等,都可能激活离子通道。

曾平安指出,未来50年里全球面临能源、水、食物、环境和气候、贫穷、恐怖主义和战争、疾病、教育、民主、人口等十大挑战,合成生物和生物制造在众多领域对于应对这些挑战都非常重要。人们非常需要有效的细胞工厂和合成细胞。现在以糖为原材料进行的生物制造是不可持续的,未来可能需要用二氧化碳中的碳原子来取代糖。现在用微生物、植物来固定二氧化碳还不是很高效,这方面也需要探索新的路径。

邵洋洋提出,如果可以克隆一些矫正性的基因,将之输入到特定的细胞中,再在基因组中精准敲除,也许有望治疗一些并不罕见的染色体疾病。

虽然论坛的主题为“探究合成细胞”,2013年诺贝尔生理或医学奖得主詹姆斯•罗斯曼还是“不留情”地给与会同行泼了一点点“冷水”。他认为,人们眼下对“合成生物学”和“合成细胞”这两个概念的理解可能还有些混乱,合成细胞近期大概还无法实现。

 




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