人气道或肺泡靶向吸入脂多糖的炎症反应差异

内毒素（Lipopolysaccharide，LPS）是一种有效的炎症诱导剂，环境中存在多种LPS污染，是肺部疾病和病情加重的诱因。内毒素是革兰氏阴性菌外膜的组成部分，是刺激先天免疫的重要微生物触发因子。由此产生的炎症反应在早期宿主防御中是必不可少的，但也可能导致慢性病和器官损伤。有证据表明，LPS信号转导始于CD14介导的一个或多个Toll样受体（TLR）的激活。其中一种受体-配体配合物是在哺乳动物TLR4-MD2-CD14复合体和细菌脂多糖（LPS）之间形成的。除TLR4外，LPS结合蛋白（LBP）起着重要作用。LBP和CD14均控制配体向TLR4受体复合体的表达，并影响LPS反应幅度和LPS诱导的细胞因子产生。

在革兰氏阴性菌感染过程中，人体面临LPS。然而，空气污染中也存在颗粒物（PM10）的LPS污染，包括许多工作环境，例如农场、棉花生产和有机废物管理。这些不同类型的空气污染在健康影响中起着重要作用，包括过敏反应的发生和调节。由于LPS是一种有效的炎症诱导剂，而且由于许多环境粉尘，包括香烟烟雾，都有高的LPS污染，因此内毒素可能在慢性肺疾病的进展和加重中起重要作用。例如，据报道，大约30%的稳定COPD患者的气道中有细菌性结肠形成。因此，LPS挑战可能成为COPD的一种肺炎症和加重模型。

吸入LPS可用于确定先天免疫系统对革兰氏阴性菌的能力。在大多数研究中，吸入装置对LPS剂量和肺内沉积部位（即支气管剂量与肺泡剂量）几乎没有控制。

此外，我们还必须考虑气道和肺泡间隙对内毒素挑战的敏感性不同。吸入颗粒，包括细菌、病毒和气溶胶药物，根据颗粒尺寸和吸入参数（流速、潮气体积）在气道和肺泡中的沉积概率不同，例如较大颗粒（>4μm直径）流速为500 mL/s时，主要沉积在气道中，而较小的颗粒以较低的流速穿透肺泡。肺泡间隙覆盖表面活性剂单层，只有2层μ空气和血液之间的屏障很厚。因此，到达该区域的气溶胶可能与肺泡巨噬细胞和肺细胞更直接地相互作用，或能穿透并到达系统循环，如吸入纳米颗粒所示。

相反，气道覆盖上皮，包括纤毛，形成10多个μm气道腔与循环之间的细胞屏障。此外，气道覆盖6层黏液层μm厚度，尽管有些区域没有黏液。粘液层上沉积的物质可能穿透粘液，到达上皮表面，或在数小时内通过粘液纤毛清除将其从肺中转运出去。此外，上皮成分和细胞类型的差异可能会触发不同的信号通路，从而导致不同的炎症反应。

德国综合气象学中心和肺生物与疾病研究所的研究人员进行了一项实验，以评估炎症的时间进程以及气道和肺泡对靶向吸入LPS的敏感性，以了解LPS激发在气道中的作用疾病。在健康志愿者没有任何支气管高反应性，他们按顺序把1、5和20μg LPS至气道，5μg LPS至肺泡，5μg LPS用于控制雾化吸入。在72小时内评估炎症参数。随着血液中性粒细胞（6小时达到峰值）、白细胞介素-6（6小时达到峰值）、体温（12小时达到峰值）和CRP（24小时达到峰值），LPS引起了剂量依赖性全身反应。5μg LPS靶向肺泡的作用比5μg气道LPS沉积显著更强。通过测量肺功能（FEV（1））和活性氧生成量，用过氧化氢（h2）O（2））评估呼气冷凝液（EBC）的局部反应。fev1呈剂量依赖性下降，在LPS激发后12h达到最低值。吸入LPS后2h，气道EBC内有明显的2倍的h2o2诱导。肺泡LPS靶向可诱导极低水平的EBC-H（2）O（2），与气道LPS靶向相比，靶向肺泡可产生更强的全身反应。靶向吸入LPS可为研究LPS污染对肺部疾病、急性加重和抗炎药的作用提供一种新的气道炎症模型。基于这些差异，我们假设LPS靶向肺泡时，与气道相比会有不同的反应。我们在这里显示，与肺泡LPS沉积相比，将LPS靶向气道确实会导致较低的炎症反应。这可能对吸入内毒素的反应、疾病进展和严重程度有显著影响。