中枢神经系统细菌感染与脑-肠轴

脑肠轴这一范式的当代焦点是肠道→大脑（“自下而上”），其中肠道微生物群及其扰动影响一个人的心理状态和行为，在神经退行性疾病中起关键作用。新兴的脑→肠道（“自上而下”）的概念。

Isaiah等人提出大脑功能失调可以改变肠道微生物组。这种替代性双向公路的反馈随后加重了神经病理学。这种范式集中在非传染性神经疾病，即进行性神经炎症方面。当被感染传染病时，病原菌穿透血脑屏障与大脑相互作用，引起慢性神经炎症的细菌感染对肠脑轴产生影响。慢性神经炎症引起的中枢神经系统持续性免疫活动可导致不可逆的神经变性和神经元死亡。慢性中枢神经系统细菌感染会影响肠道微生物群，中枢神经系统和肠道的代谢紊乱会将代谢产物释放到血液中，血液经过过滤（肾脏）并通过尿液排出。他们假设，如果存在肠脑轴，那么由致病细菌引起的脑内慢性神经炎症将影响肠道微生物群，而反映相关系统变化的理想生物流体是尿液。

他们评估了慢性神经炎性疾病对由中枢神经系统细菌感染引起的肠道微生物群的影响的文献，并结合基于尿液的代谢组学研究获得的信息，以结核分枝杆菌引起的严重慢性神经炎性传染病结核性脑膜炎为研究对象，检测了三种先前证实的脑脊液免疫生物标志物血管内皮生长因子，干扰素-γ和髓过氧化物酶-在正常脑代谢的预期变化方面。然后，对预期的下游代谢效应进行建模，预测结核性脑膜炎受试者尿液中反映的关键代谢途径的改变。对尿代谢谱的分析提供了丰富的代谢信息，这些信息可以追溯到肠道微生物群的改变，以及由中枢神经系统细菌感染引起的慢性神经炎症引起的肠脑轴的固有改变。尿液中的代谢信息有助于改进和早期鉴别诊断中枢神经系统中的细菌感染，这是一种比目前更快速、更微创的诊断方法。通过将现有的已验证的传染病免疫标志物与代谢组学数据和生物化学基础相结合，可以预测下游代谢产物，最有可能通过尿代谢谱方法检测到（Isaiah， et al. 2020.）。

对尿代谢谱的分析提供了丰富的代谢信息，这些信息可以追溯到肠道微生物群的改变，以及由中枢神经系统细菌感染引起的慢性神经炎症引起的肠脑轴的固有改变。尿液中的代谢信息有助于改进和早期鉴别诊断中枢神经系统中的细菌感染，这是一种比目前更快速、更微创的诊断方法。通过将现有的已验证的传染病免疫标志物与代谢组学数据和生物化学基础相结合，可以预测下游代谢产物，最有可能通过尿代谢谱方法检测到。

这篇综述的意义在于，它采用了神经科学中一个新建立的范式——肠脑轴——并以结核性脑膜炎为例，从一个相对未被探索的生态位角度——由中枢神经系统细菌感染引起的慢性神经炎症——对文献进行了批判性审查。他们假设，如果肠脑轴存在，那么由致病细菌（Mtb）引起的脑内慢性神经炎症将影响肠道微生物群，而反映相关系统变化的理想生物流体是尿液。他们用已发表的尿代谢组学研究的数据支持他们的假设，如下所示。

首先，文献中清楚地证明了非靶向尿代谢组学的优势。Mason等人在2016年对结核性脑膜炎病例进行的非靶向尿代谢组学研究得出的数据表明，当以无偏倚、整体性的方式进行分析时，会产生一个假定的尿代谢特征，该特征可以从产生假说的角度进行解释。Das等人和Luies和Loots利用代谢组学中类似的分析平台，独立地对肺结核患者的尿液代谢组学进行了研究，得出了类似的结论，其中最重要的是，结核菌感染导致肠道微生物组改变，这一点可以通过这些患者尿液中微生物组标记物的改变得到证实。

其次，他们进行了一项独立的、最初不相关的研究，仔细检查了结核性脑膜炎的免疫学特征，其中脑脊液中与神经炎症相关的三种特异性免疫标记物VEGF、IFN-y和MPO被确认为结核性脑膜炎的诊断标记物。他们利用以前在结核性脑膜炎患者中发现的尿代谢物作为证据（如α-KG，以及色氨酸分解代谢产物3-羟基犬尿氨酸和喹啉酸。此外，他们还预测了其他代谢途径，这些代谢途径在他们的模型中可能会发生改变。

第三，他们将免疫学和代谢组学结合起来，建立了一个新的脑结核性脑膜炎综合预测代谢模型。通过整合系统生物学的相关信息，他们的预测性级联代谢模型应该可以调整，以考虑导致慢性神经炎症的CNS其他类型的细菌感染，如神经梅毒、细菌性脑脓肿和莱姆病，以及慢性非细菌性中枢神经系统感染，这些感染在贫困社区资源有限的环境中很常见，有时难以与结核性脑膜炎区分，如脑疟疾和隐球菌性脑膜炎。如此确定，根据文献，VM和结核性脑膜炎患者的CSF IFN-γ水平表现出相似的升高，两者都远远高于BM患者。因此，脑疟疾和隐球菌性脑膜炎的预测代谢模型可能排除基于脑脊液的IFN-y及其随后的下游级联代谢影响，即没有下游色氨酸代谢分解代谢产物。他们需要做的是确定与中枢神经系统其他细菌感染相关的独特免疫标记物，并预测和确认其相关的下游代谢标记物，这些标记物应反映在尿液中，可用于诊断或更好地描述这些疾病。

简言之，对尿代谢谱的分析提供了丰富的代谢信息，这些信息可以追溯到肠道微生物群的改变，以及由中枢神经系统细菌感染引起的慢性神经炎症引起的肠脑轴的固有改变。尿液中的代谢信息有助于改进和早期鉴别诊断中枢神经系统中的细菌感染，这是一种比目前更快速、更微创的诊断方法。这篇综述提供了支持，通过将现有的已验证的传染病免疫标志物与代谢组学数据和生物化学基础相结合，可以预测下游代谢产物，最有可能通过尿代谢谱方法检测到。