肠上皮机械屏障（3）

6、缝隙连接

缝隙连接是一种独特的细胞间连接，在大多数动物细胞中都有发现。缝隙连接允许小分子在细胞间通过，细胞间通过缝隙连接的通讯在许多细胞过程中起着关键的作用，包括参与细胞的生长和分化，胚胎的发育、细胞代谢、细胞生长、维持组织的稳态等。缝隙连接还调控神经活动和免疫反应。缝隙连接对多细胞动物的功能至关重要，细胞间需要高度的协调。缝隙连接的功能非常多样，包括细胞间代谢产物和电信号的交换，以及与细胞间通讯明显无关的功能。鉴于缝隙连接生理的多样性，缝隙连接活动的调节是复杂的。缝隙连接通道的活性受膜电压、细胞内微环境、与其他蛋白质的相互作用和磷酸化的调节。每个连接蛋白通道都有自己的电导和分子通透性特性。

缝隙连接是细胞间通道的集合体，使固体组织中的相邻细胞能够直接交换离子和小分子。缝隙连接由“连接蛋白”基因家族的蛋白质组成。目前已知人类有21个连接蛋白。大多数连接蛋白在翻译后被磷酸化修饰，主要是在丝氨酸氨基酸上；然而，在共表达非受体酪氨酸蛋白激酶的细胞连接蛋白中也检测到磷酸酪氨酸。各种连接蛋白的结构重排和分子内相互作用对调节通道功能是重要的。细胞间的耦合进一步受到缝隙连接斑块中通道的数量和活性的调节。细胞-细胞通道中连接蛋白的数量通过控制转录、翻译、运输和降解来调节；所有这些过程都受到严格的控制。一旦进入膜，通道活性就取决于所涉及的连接蛋白的导电特性，这种特性可以通过电压和化学门控以及大量翻译后修饰来调节（M S Nielsen, 2012）。不同连接蛋白调节如何协同作用以实现适当生理控制。

连接蛋白在大多数组织类型中有很高的转化率，降解连接蛋白是一个严格调控的过程。泛素对连接蛋白的翻译后修饰是连接蛋白降解调控中的一个重要事件。泛素（ubiquitin）参与内质网相关的连接蛋白降解以及连接蛋白向溶酶体的转运。在正常和病理条件下，连接蛋白泛素的调节可能是快速改变细胞膜功能间隙连接水平的重要机制。

连接蛋白是许多蛋白激酶的靶标，如：蛋白激酶C、丝裂原活化蛋白激酶和v-Src酪氨酸蛋白激酶。磷酸化参与了多种连接蛋白的调控过程，如转运、组装/拆卸、降解以及缝隙连接通道的门控（P D Lampe, 2000）。连接蛋白功能紊乱则导致疾病。连接蛋白基因突变与多种人类疾病有关，如神经退行性疾病、皮肤病、耳聋和发育异常（S Maeda,  et al., 2011）。

7、细胞连接之间的作用

上皮细胞连接处各种连接机制是一种有序的组合，不同的连接机制提供不同的功能，包括提供扩散屏障、机械支撑和流通管道，用于向细胞发出环境变化的信号。紧密连接主要提供封闭功能、粘附连接主要负责锚定、间隙连接则主要负责通讯。每种类型的细胞连接都是由具有胞外结构域和/或胞内结构域的蛋白质复合物形成的，它们结合提供支架和信号成分的伙伴（Y Kong, et al.，2018）。

    细胞之间的连接涉及组织形态发生、免疫反应和癌细胞侵袭。在上皮细胞中，细胞-细胞接触成熟，形成顶端连接，肌动蛋白细胞骨架与之发生物理联系。它们的相互作用并不稳定。一些细胞粘附模块聚集在顶端连接处，弱的或短暂的相互作用之和可能产生强而易重塑的连接（J Miyoshi,  2008）。

细胞粘附是组织发育和维持的关键。粘附连接和紧密连接包括两种提供不同功能的细胞-细胞粘附模式。粘附连接和紧密连接是离散的复合体，形成复合物的耦合。这两个结合复合体之间存在着高度的相互依赖性。两个连接复合物之间的信号链和物理相互作用。粘着连接和紧密连接通过封闭带蛋白物理连接，并通过包括几个极性复合物和肌动蛋白细胞骨架修饰剂的信号分子连接。这两种结合复合物都与肌动蛋白细胞骨架有关，细胞-细胞接触的形成和成熟涉及肌动蛋白细胞骨架的重组。肌动蛋白动力学在促进细胞运动、改变细胞形态、建立细胞间粘附等方面发挥着多种作用。（H K Campbell,  et. Al., 2017）。

粘附连接启动细胞-细胞接触，并介导接触的成熟和维持。粘附连接由跨膜蛋白E-钙粘蛋白和细胞内成分p120连环蛋白、β连环蛋白和α连环蛋白组成。紧密连接调节细胞间离子和溶质运动的细胞旁途径（A Hartsock, et al., 2008）。