肠漏和非酒精性脂肪性肝炎

非酒精性脂肪性肝病已成为一种越来越常见的临床疾病，在美国人口中的患病率估计为30%。尽管患病率很高，但只有少数非酒精性脂肪性肝病患者发展为非酒精性脂肪性肝炎和纤维化，临床上的挑战仍然是确定哪些患者更容易发生非酒精性脂肪性肝炎，因为这些患者有更高的肝脏相关不良事件风险。不幸的是，到目前为止，还没有可靠的预测进展为非酒精性脂肪性肝炎，也没有被美国食品和药物管理局批准的治疗这种情况。因此，对非酒精性脂肪性肝炎的病理生理学有一个更基本的了解对于帮助确定高危非酒精性脂肪性肝病患者和治疗靶点至关重要。

越来越多的数据表明，肠通透性的改变在非酒精性脂肪性肝炎的发病机制中起作用。具体来说，假设肠上皮细胞通透性的增加允许微生物产物转移到门静脉，从而在易受损伤的肝脏中传播炎症。这些数据表明肠和肝脏之间的沟通，即所谓的肠-肝轴，在纳什发展中发挥作用。因此，研究肠内稳态变化对肝损伤和炎症的影响已成为研究的热点。肠道通透性的改变和肠道微生物易位的增加，有助于非酒精性脂肪性肝炎的炎症进展。Luther等人在《细胞分子胃肠肝杂志》发表 “非酒精性脂肪性肝炎肝损伤导致肠道通透性改变”的综述文章，对肠通透性增加与非酒精性脂肪性肝炎之间的关系的研究进行了荟萃分析，调查其潜在的发病机制。他们试图用非酒精性脂肪性肝炎动物模型从机制上解释肠道通透性与非酒精性脂肪性肝炎之间的关系，以消除临床数据中可能存在的混淆因素，如抗生素暴露和医学共病。

他们比较了非酒精性脂肪性肝炎患者和健康对照组肠道通透性增加的发生率。为了进一步阐明潜在的作用机制，还研究了饮食诱导（蛋氨酸和胆碱缺乏；MCD）的非酒精性脂肪性肝炎小鼠模型中肠道通透性的变化和在细胞水平上探讨蛋氨酸和胆碱缺乏培养基对肝细胞、Kupffer细胞和肠上皮细胞的影响的体外研究。

与健康对照组相比，非酒精性脂肪肝（非酒精性脂肪性肝病）患者，尤其是非酒精性脂肪性肝炎患者，肠通透性增加的可能性更大。这一临床观察与体内数据相关联，体内数据显示，在肝损伤和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）诱导的初始阶段后，喂食蛋氨酸和胆碱缺乏饮食的小鼠出现肠通透性变化。体外研究显示蛋氨酸和胆碱缺乏培养基可诱导肝损伤和TNFα的产生，但对肠上皮细胞无直接影响。尽管这些数据表明肝脏TNFα在改变肠道通透性中起作用。喂食蛋氨酸和胆碱缺乏饮食的小鼠对TNFα-肌球蛋白轻链激酶（MLCK）诱导的肠道通透性改变具有遗传抗性，仍然出现通透性增加和肝损伤。

临床和动物实验结果都证明了肠道通透性增加与非酒精性脂肪性肝炎之间的联系，同时也表明肝损伤和炎症的早期阶段以独立于TNFα和肌球蛋白轻链激酶的方式导致肠道通透性改变。Luther等人的荟萃研究全面界定了肠道通透性增加与非酒精性脂肪性肝炎之间的临床联系。结果提示，早期肝损伤和炎症可导致肠道通透性改变，这种改变与肿瘤坏死因子-α和肌球蛋白轻链激酶无关。

虽然我们对肠肝轴的理解正在迅速发展，但仍有许多问题没有得到解答。多个研究已经检查了非酒精性脂肪性肝炎患者肠道通透性变化的发生率；然而，对这种关系的全面和系统的评估还没有进行。此外，原发性肝病患者肠道通透性改变的诱因尚未确定。肥胖在非酒精性脂肪性肝炎患者中很常见，并与肠道炎症和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的上调有关，两者都可能导致微生物产物的肠道渗漏，非酒精性脂肪性肝炎患者肠道微生物组的差异可能通过炎症和细菌代谢物驱动的途径改变肠道通透性。然而，肝脏病理学对非酒精性脂肪性肝炎患者肠道通透性的潜在影响尚待研究。