细菌内毒素和内毒素血症

    有一种古老的给细菌分类的方法叫革兰氏染色。这种方法是由丹麦医生汉斯·克里斯蒂安·革兰于1884年所发明,因此以他的名字命名。革兰当初用这个方法鉴别肺炎球菌与克雷白氏肺炎菌, 后来被用作鉴别细菌种类的重要特性的一种方法。这种染色法利用细菌细胞壁上的生物化学性质不同，可将细菌分成两类，即革兰氏阳性细菌与革兰氏阴性细菌。这种染色方法，在临床诊断及治疗有着广泛用途。

革兰氏阴性细菌有一个特有的成分叫脂多糖，又称内毒素，是一种由脂质和多糖组成的大分子，它们存在于革兰氏阴性细菌的外膜中。革兰氏阴性细菌还有另外一个成分叫低聚脂糖指低分子量形式的细菌脂多糖。脂多糖的毒性首先被理查德·弗里德里希·约翰内斯·菲弗发现，并被称为“内毒素”， 他认为这是一种保存在细菌细胞内的毒素，只有在破坏细菌细胞壁后才释放出来。后来的研究表明，革兰氏阴性细菌释放脂多糖并不一定需要破坏细菌细胞壁。如今，“内毒素”一词主要与脂多糖同义，尽管有一些内毒素与脂多糖无关，如有些芽孢杆菌分泌的内毒素蛋白。脂多糖是革兰氏阴性菌外膜的主要成分，对革兰氏阴性菌的结构完整性起着重要作用，保护外膜免受某些化学物质的攻击。脂多糖还能增加细胞膜的负电荷，有助于稳定细胞膜的整体结构。它对许多革兰氏阴性细菌至关重要。脂多糖是一种可以导致发炎的物质，诱导正常动物免疫系统的强烈反应。美国免疫学家和遗传学家Bruce Alan Beutler因其证明TLR4是脂多糖受体的工作而获得2011年诺贝尔生理学或医学奖的一部分，他与Jules A.Hoffmann一起因为关于先天免疫激活的发现而获得诺贝尔奖。

低聚脂糖是存在于某些革兰氏阴性细菌外膜中的糖脂，如奈瑟菌属和嗜血杆菌属。该与细菌脂多糖的低分子量形式同义。低聚脂糖在维持革兰氏阴性细胞外膜的完整性和功能性方面起着核心作用。低聚脂糖在某些细菌感染的发病机制中起着重要作用，它们能够作为免疫刺激物和免疫调节剂，负责一些细菌菌株的分子模拟和抗原多样性的能力，有助于逃避宿主的免疫防御，从而有助于这些细菌菌株的毒力。

脂多糖作为内毒素的原型，是细胞应激反应的一部分，也是一种外源性热原,可以导致发热。这些分子对革兰氏阴性菌至关重要。脂多糖还产生多种参与感染性休克的介质。人类比其他动物（如老鼠）对脂多糖更敏感。剂量为1微克/千克会导致人体休克，小鼠对脂多糖的耐受剂量是人的1000倍，这可能与两个物种之间循环天然抗体水平的差异有关。内毒素在很大程度上是引起革兰氏阴性菌感染的显著临床表现的原因，例如脑膜炎、菌血症。碱性磷酸酶通过使脂多糖的脂类去磷酸化来防止细菌引起的肠道炎症和“肠漏”。一项新研究发现，造血干细胞可以通过与TLR4的结合直接感受到脂多糖，使它们在全身感染时增殖。

革兰氏阳性细菌有一个特有的细胞壁成分叫磷脂壁酸，在细菌复制过程中和抗生素给药后会脱落。它的功能相当于革兰氏阴性菌的主要细胞壁成分脂多糖。脂磷壁酸可通过膜磷脂与靶细胞非特异性结合，或与CD14和Toll样受体特异性结合。提高促凋亡和抗凋亡基因的表达。美国阿拉巴马大学伯明翰病理学系的西欧等人在《感染免疫》报告了他们关于脂磷壁酸在革兰氏阳性菌的先天免疫反应中起重要作用的研究结果。他们发现表明另一种革兰氏阳性细菌因子与磷脂壁酸协同诱导炎症反应。以色列希伯来大学哈达萨牙科医学院口腔生物学系医生金斯伯格在《柳叶刀感染疾病》发表题为“脂磷壁酸在感染和炎症中的作用”的文章报道脂磷壁酸是革兰氏阳性菌产生的一种表面结合的粘附性两亲性物质，是自溶壁酶的调节剂。它主要是在细菌溶解后释放出来的。与靶细胞结合的磷脂壁酸可与循环抗体相互作用，激活补体级联，诱导被动免疫杀伤现象。它还触发中性粒细胞和巨噬细胞释放活性氧和氮、酸性水解酶、高阳离子蛋白酶、杀菌阳离子肽、生长因子和细胞毒性细胞因子，这些物质可能协同作用，扩大细胞损伤。

磷脂壁酸与内毒素（脂多糖）有许多共同的致病特性。在动物研究中，磷脂壁酸可诱发关节炎、肾炎、葡萄膜炎、脑脊髓炎、脑膜炎症和牙周病变，并引发级联反应，导致感染性休克和多器官衰竭。从所有这些证据来看，磷脂壁酸可以被认为是一种毒力因子，在革兰氏阳性菌引起的感染和感染后后遗症中起着重要作用。

英国伦敦皇家学院医学院呼吸科学重症护理科的芬尼等人在《重症监护医学》报告了他们脂多糖和脂磷壁酸诱导的细胞因子/趋化因子表达的差异的研究结果。他们证明临床相关浓度的磷脂壁酸和脂多糖都可以诱导细胞因子/趋化因子释放，导致炎症和免疫反应。

血液中内毒素的存在称为内毒素血症。小肠细菌过度生长综合征和肠道通透性增加，脂多糖从肠腔进入血液叫做肠源性内毒素血症。脂多糖上的脂质A部分可导致免疫系统不受控制的激活，产生炎症介质。脂多糖作为炎症介质对肠上皮和血管内皮层造成的损伤会导致肠漏和毛细血管渗漏综合征，血管扩张和心功能下降，如果免疫反应严重，会导致感染性休克。

流行病学研究表明，内毒素负荷增加，与某些肥胖相关的患者群体相关，还可以诱导肥胖和胰岛素抵抗。研究发现大肠杆菌、肠杆菌、阴沟肠杆菌B29对肥胖和胰岛素抵抗有潜在的促进胰岛素抵抗。研究还证明肠源性内毒素血症是非酒精性肝炎和非酒精性脂肪肝发生的一个重要因素。

随着细菌在血液中的繁殖，引发破坏性内皮损伤的高细菌增殖也可导致弥散性血管内凝血，并伴有出血由于供血不足而导致某些内脏器官功能丧失，如肾脏、肾上腺和肺。皮肤可以显示血管损伤的影响，通常伴随着凝血因子的消耗，表现为瘀斑、紫癜和瘀斑。四肢也可能受到影响，有时会产生毁灭性的后果，如坏疽，需要随后截肢。肾上腺功能丧失可导致肾上腺功能不全，肾上腺额外出血可导致华-弗氏综合征，从而引起肾上腺皮质出血性坏死和急性肾上腺皮质功能衰竭的临床症状。

一些低聚脂糖的分子模拟被认为会引起基于自身免疫的宿主反应，如多发性硬化症的发作。还会引起多种人类胃肠道疾病、软下疳，淋菌性输卵管阻塞会对人类输卵管造成损害。也与格林-巴利综合征和格林-巴利综合征的一种变体米勒-费希尔综合征有关。

认识脂多糖和磷脂壁酸的作用对今后开发有效的抗菌药物和减少脂多糖和磷脂壁酸诱导的炎性反应，对防治这两种细菌感染性休克和多器官功能衰竭具有重要意义。