今年以来，葛兰素史克、强生、罗氏等国际制药巨头皆因对旗下药品进行“超适应症推销”，分别在美国和欧洲遭到巨额罚金或调查。

　　在中国，药品超适应症推广和使用，亦属业内公开的秘密，但由于法规和监管尚为空白，如何界定超适应症使用药品的合理性，却是一个难题。

　　《财经》记者了解到，为遏制药品超适应症使用乱象，中国正在酝酿出台《药品未注册用法管理规定》，此《规定》由卫生部医政司牵头起草，目前已完成讨论稿。

　　据知情者透露，《规定》将对药品未注册用法进行界定。

　　所谓药品未注册用法，是指医师、药师对药品所使用的剂量与方法不在注册的药品说明书之内，主要包括药品超出适应症、给药途径、给药剂量、适应人群使用。

　　在临床实践中，超出说明书适用症使用药品的现象最为常见。

　　虽然业界普遍认为，当患者生命遭到危及、或出于提高患者生活质量、重新恢复其健康目的，而现有药品适应症、给药途径或用法用量都无可选用时，超适应症用药有其必要性。

　　但不可回避的是，超适应症使用药品存在多重风险。由于超适用症用药未经严格的临床试验验证，其有效性不可知，同时还存在产生不良反应的隐患。更大的风险在于，有些药企故意超适应症推广药品，忽视患者用药安全，谋取额外利益。

　　上海“眼药门”与超适应症

　　超适应症问题进入中国公众视野始于2010年，即安维汀（贝伐珠单抗注射液，Avastin，又名阿瓦斯汀）引发的上海“眼药门”事件。

　　安维汀是瑞士罗氏制药全资子公司基因泰克公司（Genentech）所研发生产的一种抗肿瘤药物，其通过抑制人类血管内皮生长因子的生物学活性而起作用。

　　2004年，美国食品和药品管理局（FDA）批准安维汀在美国上市。

　　2010年5月，安维汀经中国国家食品药品监督管理局（下称国家药监局）批准上市，用于转移性结直肠癌的治疗。

　　在过去数年的临床使用中，不少医生发现，将安维汀用于老年性黄斑变性、糖尿病视网膜病变等眼科疾病的治疗，效果良好，且价格相对低廉，从而被广泛使用。

　　但无论是美国或中国的药监部门，均未批准安维汀对于眼科的适应症。

　　2010年9月6日和8日，共有两批116名患者到上海市第一人民医院眼科接受安维汀注射，结果有61名患者出现眼部红肿、视力模糊等症状。

　　初期，此事件被认为是超适应症用药而导致严重后果的典型案例，被媒体广为报道。

　　同年9月22日，上海市药监局发布通报称，经过罗氏公司总部和上海药品鉴定机构分别对查获的四瓶药品进行鉴定，确定造成这次不良反应事件的安维汀为假药。

　　2012年6月，上海市第一人民医院副院长、眼科主任许迅告诉《财经》记者，造成“眼药门”事件的假药是不法分子以生理盐水灌装入瓶，再用所购包装材料进行包装制成，并非真正的安维汀。

　　此后，这些假药被销售给上海瑞安肿瘤诊所，其中一部分，又经该诊所销售给了上海市第一人民医院，用于眼科病人注射，从而导致了不良反应事件的发生。

　　虽然安维汀最后被证实并非“眼药门”罪魁祸首，但这起事件的发生正是由超适应症使用引起。

　　实际上，超过说明书用药是一个普遍现象。

　　在2012年6月召开的第二届合理用药大会上，国家药监局药品审评中心高级评审员陈晓媛的报告指出，全球有21％已批准药物存在超说明书用药情况。其中，在成人用药中占7.5％－40％，在儿科用药中的比例高达50％－90％。

　　另一项针对欧洲五国儿科病房的调查中发现，46％的处方中存在超适应症用药的情况。

　　而中国循证医学中心主任李幼平的一项调查也显示，2010年，四川大学华西第二医院98％的住院患儿接受过超说明书用药。

　　由于超说明书用药，并未得到完整的临床研究验证，使患者面临风险。

　　国家药监局2011年12月26日发布的药品不良反应信息通报就提到，须警惕维生素K1注射液的严重过敏反应，这种注射液用于治疗各种维生素K缺乏引起的出血性疾病。

　　报告分析显示，在维生素K1注射液造成的严重不良反应报告中，有52.4％的病例是由于其被用于呼吸道和消化道疾病治疗而引发，超适应症使用情况严重。

　　超适应症合理吗

　　陈晓媛的报告称，超说明书用药的情况在各个治疗领域内广泛存在，其中尤以抗精神病药、抗感染药、抗肿瘤药物最为常见。

　　所谓“超适应症”概念可分为两个层面。于医生而言，是“超适应症使用”，即超出药品使用说明书明示的适应症范围使用药物。

　　陈晓媛以抗肿瘤药物为例，分析超说明书用药常见原因为：肿瘤疾病特点决定了多数肿瘤缺乏可治愈性治疗手段，甚至缺乏有效标准治疗。由此，在现有常规治疗失败后，需要寻找新的治疗方式，这种情况对于终末期患者尤为常见。此时，医生和患者往往愿意承担更大的风险，尝试新的治疗方法。而治疗肿瘤通常需要种类繁多的辅助用药，更增加了超说明书用药的可能性。

　　此外，新药审批滞后于临床实践，也是超说明书用药的一个重要原因。

　　因为新药批准时往往基于有限数据，大多药品上市后会进行优化探索研究，致使临床实践与说明书内容脱节。同时，因为新适应症、新用法用量批准须基于临床试验，而完成符合注册要求的临床试验成本较高，企业往往缺乏动力申请新的注册。

　　再有就是，有的说明书内容不准确或不完整，缺乏充分指导信息，或是同一品种不同厂家说明书不统一。

　　具体而言，有些药品在国外已经批准用于某些疾病的治疗。但当其进入中国后，药品生产商出于实际考虑，往往先只向国家药监局申报部分适应症，以求批准药品先行上市，而没有申报的适应症就限制了临床应用。

　　比如，默沙东公司生产的安康信（依托考昔片，Arcoxia）在中国上市时，其注册的适应症是用于治疗痛风，而这种药在国外还能够被用于骨关节炎镇痛，且效果良好。后来默沙东公司又申请了骨关节炎的适应症，才解决了这种药在中国的使用问题。

　　2010年的上海“眼药门”事件主角安维汀用于治疗老年性黄斑变性确有疗效。此次事件之后，卫生部和国家药监局最终特批北大人民医院和上海市第一人民医院，在进行严谨临床观察记录的前提下，可在有限范围内将安维汀用于眼科治疗。

　　目前，北大人民医院眼科每周三次安排患者接受安维汀注射，每次约20人－30人，该药5400元一支，10个病人分摊，病人需要挂眼底病的教授号。

　　而在上海市第一人民医院眼科，每周约有40人使用安维汀，成本是每瓶5075元，5个人分摊，每人1015元。病人若想注射此药需提前数月预约，可见其受欢迎程度。

　　质疑之声

　　除了临床的实际需要，另一种情况则是制药公司的 “超适应症推广”，即指出于商业目的，有意诱导医院和医生，超出药品说明书适应症范围用药。

　　对于这种行为，各国皆严格控制，美国更是频频向违规公司开出巨额罚单。

　　2012年7月，美国司法部宣布，葛兰素史克公司对该部门提出的违规营销处方药物等三项指控认罪，并同意支付30亿美元罚款了结此案。在美国司法部的指控中，便包括超适应症推广，比如葛兰素史克把仅适用于成年人的抗抑郁药物帕罗西汀推广给18岁以下的患者使用。

　　而仅在此前一个月，另一家国际制药巨头强生公司刚刚同意支付22亿美元罚款，以结束美国司法部等机构对其精神病治疗药物维思通（利培酮片，Risperdal）和其他几种药物进行超适应症推广的调查。

　　更早的2009年至2010年间，美国辉瑞（Pfizer）、美国礼来（Lilly）、瑞士诺华（Novartis）等多家公司皆因超适应症推广，分别被罚款23亿－4亿美元。

　　虽然在中国，目前尚未有制药企业因超适应症推广而被追责的案例。但已有制药公司受到质疑。

　　2012年5月，同济大学附属上海东方医院血管外科主任张强在其微博上质疑，为何在欧美仅限于房颤或关节置换术后血栓“预防”的药物拜瑞妥，近来却在中国被大量用于静脉血栓的“治疗”。

　　拜瑞妥为德国拜耳公司与美国强生公司联合开发的口服新药。该药可阻断凝血酶的生成途径，进而预防凝血导致的血栓。

　　骨科大手术后静脉血栓的发生率较高，是患者手术期死亡的主要原因之一。一般接受这类手术的患者需进行静脉血栓预防。

　　张强在解释提出公开质疑的原因时表示：静脉血栓患者，一般都会使用华法林，这是一种自1954年即问世，使用迄今的抗凝血药物，且效果良好，价格低廉。有原先使用华法林的患者被医生要求改用拜瑞妥，于是来向他咨询此药物。

　　张强在询问了国外同行和查阅了相关资料后，发现拜瑞妥并没有对治疗血栓有明确的指征。

　　上海第六人民医院骨科主任曾炳芳告诉《财经》记者，静脉血栓的预防和治疗原理，在广义上是一致的，“因为预防是最好的治疗”。但在具体的原理上却有区别，预防指的是不让血栓形成和引起栓塞，而治疗则是让已经形成并栓塞血管的血栓消融，使栓塞的血管变得通畅。

　　由于张强是血管外科专家，此次指向著名跨国医药巨头，一时间，“拜瑞妥超适应症”话题迅速发酵。

　　事实上，仅公开报道的拜瑞妥超适应症使用案例就不在少数。权威文献显示，除了关节手术后的深静脉血栓治疗，该药还用在脑血管病后遗症长期卧床下肢深静脉血栓和剖腹产术后深静脉血栓等多个病症的治疗上。

　　基于此，舆论普遍质疑拜耳公司出于商业利益考虑，进行药品超适应症推广。

　　对此，拜耳公司回复《财经》记者的函件中称：拜耳医药保健对于任何适应症外的市场推广活动均有明文禁止，其所有市场、销售活动都须经该公司的审批通过后，方可执行。

　　此外，也有知情人质疑，拜瑞妥2011年在中国销售收入1亿元，其中40％来自非骨科的销售。意即这4000万元，可能来自超适应症推广。

　　对于这种说法，拜耳公司未予置评。同时，该公司告知《财经》记者，拜瑞妥2011年全球销售收入约为8600万欧元。以当年年底汇率折算，约为7亿元人民币。

　　此后，这场围绕拜瑞妥的质疑风波，因无监管部门介入，最终不了了之。

　　立法难题

　　事实上，如何拿捏超适应症用药是否合理，在各国都属难题。

　　根据中国循证医学中心主任李幼平的研究，目前，仅有七个国家对超出说明书用药进行相关立法，分别为美国、德国、意大利、荷兰、新西兰、印度和日本。除印度，其余六国均允许合理的超说明书用药。

　　印度之所以禁止超说明书用药，是因其国内对这种行为存在较大争议。

　　反对意见认为：超说明书用药会导致药品滥用、增加耐药及药物不良事件发生，甚至可能造成患者死亡。同时，反对者认为，印度患者受教育程度普遍偏低，知情同意难以实现，故西方国家允许超说明书用药的做法在印度不可行。

　　在已有立法的各国中，美国对超说明书用药的企业规范最详尽。

　　如FDA规定：超说明书用药信息可经电子、纸质途径传播，但不得以口头途径传播； 医药企业不得干预研究论文发表。此外，根据规定，FDA在发现制药企业违规传播超说明书用药信息时，将向其发出警告信。如果企业没有做出改正，该局将诉诸法律途径。

　　虽然中国已先后制定了规范临床用药的多部法规，包括《药品说明书和标签管理规定》《药品管理法》《药品管理法实施条例》《药品不良反应报告和监测管理办法》《处方管理办法》等，在安维汀“眼药门”事件后不久，国家药监局还专门发出通知，要求加强药品医疗器械进口和使用。但是迄今为止，中国尚无法规针对超说明书用药问题做出专门规范。

　　2010年3月，广东省药学会印发了《药品未注册用法专家共识》，成为中国第一部由专业协会发布的超说明书用药规范。

　　这份《专家共识》认为，在根据合理的科学理论、专家意见或临床对照试验获得的资料后，同时出于对患者利益的考虑，没有欺骗行为等前提下，“药品未注册用法”是合理的。

　　但《专家共识》指出，在临床实践中，药品未注册用法应具备多个条件，其中包括：在影响患者生活质量或危及生命的情况下，无合理的可替代药品；用药目的必须仅仅是为了患者的利益，而不是试验研究；有合理的医学实践证据，比如充分的文献报道、循证医学研究结果、多年临床实践证明及申请扩大药品适应症的研究结果等；经医院药事管理与药物治疗学委员会或药事管理委员会及伦理委员会批准；应书面告知患者药品未注册用法的性质和该用法可能出现的各种不可预测的危险，并在患者表示理解后签署知情同意书。

　　不过，这份由行业学会发布的《专家共识》并不具备法律的强制效力，更偏向于学术探讨和行业建议。

　　广东省中西医结合医院主任药师吴晓玲透露，正由卫生部医政司牵头起草的《药品未注册用法管理规定》的主体内容，与前述《专家共识》接近，只是细节更加完善，吴晓玲先后参与了《规定》和《专家共识》的起草。

　　多位医学界人士表示，如果《规定》得以出台，将使得药品超适应症使用合法化，并得到规范。一旦因用药问题发生医疗纠纷，医务人员可降低法律风险，从而实现“帮了病人，又保护了自己”的目的。

　　但知情人士透露，业界对于《规定》仍有争议，有专家认为，在中国普遍存在药企向医生给予回扣等利益输送的现实下，如何把握合理的药品超适用症使用边界，是一个难题。

　　他们担心的是，由国家出台超适应症规则，可能纵容医生或药企过滥地超适应症使用药品，背离立法初衷。

　　本刊记者田鹏、实习生王悦对此文亦有贡献