1. 短链脂肪酸（short-chain fattyacids, SCFAs）

提到肠道细菌或膳食纤维时，我们经常会听到“短链脂肪酸”。那么短链脂肪酸到底是什么东西呢？根据碳链中碳原子的多少，通常把碳原子数小于6的脂肪酸称为短链脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFAs），6 到12个碳原子的脂肪酸称为中链脂肪酸，12个或更多碳原子的脂肪酸为长链脂肪酸。长链、中链脂肪酸通常来源于一些动物脂肪和植物油的膳食甘油三酯，而SCFAs则是特定的结肠厌氧菌在发酵膳食纤维和抗性淀粉后产生的主要代谢产物，包括乙酸、丙酸、丁酸、戊酸和己酸。其中，乙酸、丙酸、丁酸和乳酸（异戊酸）是最常见的SCFAs。由于其分子量小，沸点低，常温下易挥发，故又称挥发性脂肪酸。

2. SCFAs的来源和代谢

2.1 SCFAs的来源

人体内SCFAs主要生成部位是结肠，且近端结肠浓度最高。SCFAs主要来源于结肠中厌氧细菌对肠道内纤维和不可消化糖（不可消化多糖和抗性淀粉)的发酵。此外，支链氨基酸缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸的分解代谢过程中会产生异丁酸、异戊酸等SCFAs。此外，微生物发酵的中间产物如乳酸或乙醇也可以代谢成SCFAs[2]。除了肠道发酵外，细胞代谢，特别是脂肪酸氧化也可以产生SCFAs[3]。正常机体结肠中乙酸、丙酸和丁酸总量约占SCFAs的90%~95%，三者的摩尔比为60:20:20[1]。在机体健康状况和营养水平变化时，此比例也会随之发生变化。

肠道中产生SCFAs的优势菌门即拟杆菌门（Bacteroidetes）和厚壁菌门（Firmicutes）均可以产生丁酸，分别占肠道菌群总量的20%和60%左右，而变形菌门（Proteobacteria）和放线菌门（Actinobacteria）产生的SCFAs含量相对较少，分别为5%～10%和3%[4]。韦荣球菌科（Veillonellaceae）可以将乳酸转化成丙酸，硫酸还原性细菌可以利用乳酸产生乙酸和硫化氢。拟杆菌门可将琥珀酸转化成丙酸，其种群密度和肠道中丙酸浓度呈正比。

2.2 SCFAs在机体内的代谢

结肠中的共生肠道细菌也可发酵膳食纤维产生SCFAs。产生的SCFAs部分通过单羧酸转运蛋白被结肠细胞快速吸收，经过一系列的氧化反应，最终以ATP的形式为细胞提供能量[7]。而在结肠细胞中未被代谢的SCFAs通过基底外侧膜进入肝脏的门静脉循环，为肝细胞能量代谢提供底物。SCFAs也参与肝细胞中葡萄糖、胆固醇和脂肪酸的生物合成。经过以上代谢，仅剩一小部分的SCFAs通过血液循环到达全身[7]。

3. SCFAs的信号传导

SCFAs主要通过两种信号途径调节宿主的生物反应能力。一是通过直接抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs）来调控下游基因表达。已有文献报道丙酸和丁酸可以显著抑制HDACs活性，且丁酸的抑制活性最强。二是SCFAs通过激活G蛋白偶联受体(如GPR41、GPR43和GPR109A）信号通路，进一步激活下游信号传导级联反应，包括磷脂酶C（PLC），丝裂原活化蛋白激酶（MAPK），磷脂酶A2（PLA2）和核因子-κB（NF-κB）途径。

4. SCFAs的生理功能

4.1 SCFAs通过肠-脑轴调节大脑功能

SCFAs可通过免疫、内分泌、迷走神经和其他体液途径直接或间接影响肠-脑通讯来影响脑功能。在免疫途径中，SCFAs通过激活游离脂肪酸受体或抑制组蛋白脱乙酰酶的活性，从而在肠上皮细胞和免疫细胞之间发挥作用。在内分泌途径中，SCFAs通过诱导肠道激素的分泌来促进全身循环或迷走神经通路向大脑间接信号传导。最后，SCFAs可通过单羧酸转运蛋白穿过血脑屏障，抑制炎症反应相关蛋白，最终影响血脑屏障完整性。SCFAs与这些肠-脑通路的相互作用可以直接或间接地调节与神经功能、学习、记忆和情绪相关的过程[7]。

4.2 SCFAs参与调解食欲与能量稳态

现在有越来越多的证据表明，SCFAs在能量稳态中有重要作用，它可以通过刺激肠道黏膜L细胞分泌激素（如胰高糖素样肽-1和酪酪肽)而发挥作用。这两种肠道激素可通过作用于下丘脑的阿片促黑素皮质素原和神经肽Y来降低食欲并激活棕色脂肪组织，诱导肠道的糖异生，并抑制胃内容物排空和胃酸分泌，从而降低饥饿感，抑制摄食活动[9]。

5. SCFAs与疾病

5.1 食用SCFAs可预防Ⅰ型糖尿病，改善Ⅱ型糖尿病

有研究发现用乙酰化和丁酰化的高直链玉米淀粉喂养非肥胖型糖尿病小鼠可显著改善其糖尿病症状。此外，丁酸盐的饮食可增加调节性T细胞的数量并增强其功能，而醋酸盐和丁酸盐饮食则提高了肠道完整性和降低血清浓度的致畸细胞因子（如IL-2），从而预防或治疗自身免疫性糖尿病[10]。临床研究中还发现增加膳食纤维的摄入可增加SCFAs的合成，继而改善肠道生态紊乱，促进胰岛素的分泌，缓解Ⅱ型糖尿病病症[11]。

5.2 SCFAs在免疫、炎症中的作用

肠道内的微生物群衍生的SCFAs可以通过G蛋白受体偶联受体41（GPR41)进入CD4+ T细胞和淋巴ILCs细胞，促进芳香烃受体和缺氧诱导因子1 (HIF1)的表达来上调白介素22（IL-22）的生成，从而保护肠道免受炎症的影响[12]。也有研究报道LPS刺激的IL-8的释放以及IL-8的mRNA表达也受SCFAs调节。SCFA即通过以上通路发挥抗炎和抗癌作用[13]。

5.3 SCFAs在改善心血管疾病中的作用

SCFAs在保护心血管疾病中也起到重要作用。丙酸盐能通过调节性T细胞显著减轻动脉粥样硬化和高血压引起的不良重构。因此在饮食中增加丙酸盐或通过改变生活方式来促使SCFA的含量升高，对高血压心血管疾病患者来说可能是一种不错的非药物预防策略[14]。

5.4 SCFAs改善肥胖

全球肥胖症的流行程度日益递增，在大多数西方国家的发病率尤其高，SCFAs可通过神经－内分泌－免疫途径直接或间接地介导微生物肠脑轴来改善肥胖，对宿主的生理功能产生了重要影响。例如，SCFAs与GPCRs结合产生的GLP-1、PYY、瘦素等内分泌激素，可增加饱腹感来改善肥胖。膳食中补充丁酸钠还可以显著缓解体重增加和肝脏脂肪变性 [15]。

6. 丁酸悖论

6.1 过量丁酸盐对肝癌患者有害

目前的研究很多都是强调SCFAs的益处，很少有提到SCFAs的害处，所以就容易造成大家对SCFAs的迷恋，认为SCFAs补充越多越好。其实不然，有研究发现非酒精性脂肪肝相关的肝癌患者的肠道微生物组可以促进丁酸的产生，而过量的丁酸盐会阻断免疫系统正常功能，对肝癌患者是有害的 [16]。而对于正在接受免疫治疗的癌症患者来说，过高的SCFAs水平会限制免疫治疗的效果，例如血液中高水平的丁酸可以抑制伊匹单抗（Iipilimumab）所诱导的记忆T细胞及ICOS+、CD4+T细胞的积累和IL-2的浸润，导致CTLA-4抗体药效降低[17]。

6.2 肠道菌群产生的SCFA促进前列腺癌生长

已有研究表明IGF-1在肥胖患者的前列腺组织中高表达。肠道菌群产生的SCFAs能够刺激IGF-1产生，继而激活局部前列腺MAPK和PI3K信号来促进前列腺癌细胞的增殖[18]。

6.3 过度摄入膳食纤维导致肝癌的发生

据报道，大约有一半的美国成年人盲目迷恋膳食纤维的益处，摄入过多膳食补充剂。而该类消费者被诊断出患黄疸和胆汁淤积疾病。此外，研究也证明小鼠摄入过多可溶性纤维会罹患胆汁淤积甚至肝癌[19]。

7. 小结

    综上所述，SCFAs是肠道菌群的重要效应因子，对人体健康非常重要。它不仅参与调节能量代谢，而且在肥胖以及糖尿病预防和治疗中具有潜在的应用价值。根据世界卫生组织建议：每人每天膳食纤维摄入量在25g-35g之间对健康大有裨益。最后，给大家的建议：“适可而止，无贪心也”。

参考文献：

[1]     Kimura I, Ichimura A, Ohue-Kitano R,Igarashi M. Free Fatty Acid Receptors in Health and Disease. Physiol Rev. 2020Jan 1;100(1):171-210.

[2]     Macfarlane S, Macfarlane GT. Regulation ofshort-chain fatty acid production. Proc Nutr Soc. 2003 Feb;62(1):67-72.[3]     Pouteau E, Nguyen P, Ballèvre O, Krempf M.Production rates and metabolism of short-chain fatty acids in the colon and wholebody using stable isotopes. Proc Nutr Soc. 2003 Feb;62(1):87-93. 

[4]     Karlsson FH, Tremaroli V, Nookaew I,Bergström G, Behre CJ, Fagerberg B, Nielsen J, Bäckhed F. Gut metagenome inEuropean women with normal, impaired and diabetic glucose control. Nature. 2013Jun 6;498(7452):99-103. 

[5]     Mingrone G, Panunzi S, De Gaetano A, GuidoneC, Iaconelli A, Leccesi L, Nanni G, Pomp A, Castagneto M, Ghirlanda G, RubinoF. Bariatric surgery versus conventional medical therapy for type 2 diabetes. NEngl J Med. 2012 Apr 26;366(17):1577-85. 

[6]     Kocełak P, Zak-Gołąb A, Zahorska-MarkiewiczB, Aptekorz M, Zientara M, Martirosian G, Chudek J, Olszanecka-Glinianowicz M.Resting energy expenditure and gut microbiota in obese and normal weightsubjects. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2013 Oct;17(20):2816-21.

[7]     Dalile B, Van Oudenhove L, Vervliet B,Verbeke K. The role of short-chain fatty acids in microbiota-gut-braincommunication. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019 Aug;16(8):461-478.

[8]     Tan J, McKenzie C, Potamitis M, Thorburn AN,Mackay CR, Macia L. The role of short-chain fatty acids in health and disease.Adv Immunol. 2014;121:91-119.

[9]     De Silva A, Bloom SR. Gut Hormones andAppetite Control: A Focus on PYY and GLP-1 as Therapeutic Targets in Obesity.Gut Liver. 2012 Jan;6(1):10-20. doi: 10.5009/gnl.2012.6.1.10. Epub 2012 Jan 12.

[10]  Mariño E, Richards JL, McLeod KH, Stanley D,Yap YA, Knight J, McKenzie C, Kranich J, Oliveira AC, Rossello FJ,Krishnamurthy B, Nefzger CM, Macia L, Thorburn A, Baxter AG, Morahan G, WongLH, Polo JM, Moore RJ, Lockett TJ, Clarke JM, Topping DL, Harrison LC, MackayCR. Gut microbial metabolites limit the frequency of autoimmune T cells andprotect against type 1 diabetes. Nat Immunol. 2017 May;18(5):552-562. doi:10.1038/ni.3713. Epub 2017 Mar 27. Erratum in: Nat Immunol. 2017 Jul19;18(8):951.

[11]  Zhao L, Zhang F, Ding X, Wu G, Lam YY, WangX, Fu H, Xue X, Lu C, Ma J, Yu L, Xu C, Ren Z, Xu Y, Xu S, Shen H, Zhu X, ShiY, Shen Q, Dong W, Liu R, Ling Y, Zeng Y, Wang X, Zhang Q, Wang J, Wang L, WuY, Zeng B, Wei H, Zhang M, Peng Y, Zhang C. Gut bacteria selectively promotedby dietary fibers alleviate type 2 diabetes. Science. 2018 Mar9;359(6380):1151-1156.

[12]  Yang W, Yu T, Huang X, Bilotta AJ, Xu L, LuY, Sun J, Pan F, Zhou J, Zhang W, Yao S, Maynard CL, Singh N, Dann SM, Liu Z,Cong Y. Intestinal microbiota-derived short-chain fatty acids regulation ofimmune cell IL-22 production and gut immunity. Nat Commun. 2020 Sep8;11(1):4457. 

[13]  Asarat M, Vasiljevic T, Apostolopoulos V,Donkor O. Short-Chain Fatty Acids Regulate Secretion of IL-8 from HumanIntestinal Epithelial Cell Lines in vitro. Immunol Invest.2015;44(7):678-93. 

[14]  Yao Y, Cai X, Fei W, Ye Y, Zhao M, Zheng C.The role of short-chain fatty acids in immunity, inflammation and metabolism.Crit Rev Food Sci Nutr. 2020 Dec 1:1-12. 

[15]  Fang W, Xue H, Chen X, Chen K, Ling W.Supplementation with Sodium Butyrate Modulates the Composition of the GutMicrobiota and Ameliorates High-Fat Diet-Induced Obesity in Mice. J Nutr. 2019May 1;149(5):747-754. 

[16]  Behary J, Amorim N, Jiang XT, Raposo A, GongL, McGovern E, Ibrahim R, Chu F, Stephens C, Jebeili H, Fragomeli V, Koay YC,Jackson M, O'Sullivan J, Weltman M, McCaughan G, El-Omar E, Zekry A. Gutmicrobiota impact on the peripheral immune response in non-alcoholic fattyliver disease related hepatocellular carcinoma. Nat Commun. 2021 Jan8;12(1):187. 

[17]  Coutzac C, Jouniaux JM, Paci A, Schmidt J,Mallardo D, Seck A, Asvatourian V, Cassard L, Saulnier P, Lacroix L, WoertherPL, Vozy A, Naigeon M, Nebot-Bral L, Desbois M, Simeone E, Mateus C, Boselli L,Grivel J, Soularue E, Lepage P, Carbonnel F, Ascierto PA, Robert C, Chaput N.Systemic short chain fatty acids limit antitumor effect of CTLA-4 blockade inhosts with cancer. Nat Commun. 2020 May 1;11(1):2168. 

[18]  Matsushita M, Fujita K, Hayashi T, Kayama H,Motooka D, Hase H, Jingushi K, Yamamichi G, Yumiba S, Tomiyama E, Koh Y,Hayashi Y, Nakano K, Wang C, Ishizuya Y, Kato T, Hatano K, Kawashima A, UjikeT, Uemura M, Imamura R, Rodriguez Pena MDC, Gordetsky JB, Netto GJ, TsujikawaK, Nakamura S, Takeda K, Nonomura N. Gut microbiota-derived short-chain fattyacids promote prostate cancer growth via IGF-1 signaling. Cancer Res. 2021 May26:canres.4090.2020.

[19]  Fiolet T, Srour B, Sellem L, Kesse-Guyot E,Allès B, Méjean C, Deschasaux M, Fassier P, Latino-Martel P, Beslay M, HercbergS, Lavalette C, Monteiro CA, Julia C, Touvier M. Consumption of ultra-processedfoods and cancer risk: results from NutriNet-Santé prospective cohort. BMJ.2018 Feb 14;360:k322.

请关注微信公众号：

“戏说美脂LipidTalk”

戏说美脂，聚焦脂类代谢及相关疾病，科普传播，提高自我