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Lecanemab问世:抗阿尔茨海默症药物研发的曙光

已有 2136 次阅读 2023-7-8 17:08 |个人分类:药学研究|系统分类:科研笔记

202377FDA宣布将Lecanemab转为传统批准也就是完全批准的新闻,让这一突破性的阿尔茨海默症(AD)治疗药物又重回人们的视野。上一次它获得广泛关注还是两年前它获得突破性疗法的时候。

该药问世可被称为阿尔茨海默症治疗药物的里程碑事件。它针对的是AD两大病理学特征之一的淀粉样蛋白(Abeta蛋白)的聚集,并在临床试验中显示了如下的优势:对认知功能的改善(此前的靶向Abeta的药物,包括获批但争议极大的Aducanumab,都未能做到),而不是仅仅是降低Abeta蛋白水平(若干失败者都能达到这个效果),以及不严重的副作用(若干失败者在脑水肿、炎症等方面的副作用都太强)。

先简单聊聊此药的历史:它是日本卫材(Eisai)和瑞典BioArctic联合开发的。而二十年前BioArctic的创始人之一就是在AD病原学研究中做出包括Swedish mutant等重要发现的Lars Lannfelt教授,而卫材则是AD药物Aricept即多奈哌齐(donepezil)的开发者。药名起始的Le据说源于LannfeltEisai的首字母。卫材还和美国Biogen公司合作推出Aducanumab,但它的有条件上市批准也引起极大争议,因为认知方面的临床获益很少,但副作用不小。

接下来回顾AD 药物研发的艰辛历程:在AD药物研发领域,上市的4个作用于抗胆碱酯酶(AchE)和1个作用于NMDA受体的抗AD药物的格局,近二十年未出现过变化。诸多药企前仆后继,但都折戟沉沙。在中国虽有以AchE为靶的石杉碱甲上市,和近年来有条件上市且机理有争议的九七一,但未能改变抗AD药物几无突破的基本格局。

AD的两个典型病理特征,淀粉样蛋白(amyloid)聚集和神经纤维缠结(NFT)被追踪到Abetatau蛋白这两个罪魁祸首上,病因均与他们形成聚集体和沉淀有关。所不同的是,Abeta是聚集后产生对神经元的毒性(即gain of function),而tau则是过度磷酸化后导致稳定微管的功能丧失(即loss of function)。

不过,上述说法只是一个过度简化的理论,药物研发实践中遇到的问题要复杂得多。就靶向Abeta而言,就有抑制生成易聚合的Abeta物种的beta-gamma-secretase、抑制Abeta蛋白单体的聚合、消除Abeta沉淀等不同策略在进行尝试。但是各种靶点又遇到各种不同问题。

例如gamma-secretase是一个多种蛋白组成的复合体,且与对发育重要的Notch信号通路有关。对其高选择性抑制的要求,甚至包括对靶点本身的质疑,一直围绕着针对它的药物研发。近期值得关注的进展是gamma-secretase的变构抑制剂的效果。

临床上走得更远的是beta-secretase抑制剂。不过遗憾的是此类分子的选择性挑战、临床疗效特别是认知改善非常有限。人们提出要在病程更早使用这个靶点的药物(已有Abeta聚合产生的毒性是不会被此类药物逆转),也产生了对此靶点的质疑(例如Abeta有其生理作用,是否应该高强度抑制)。

在直接针对Abeta聚集方面,人们尝试了单体(monomer-寡聚体(oligomer-纤维(fibril-斑块(plaque)不同阶段的干预,对单体、纤维/斑块的清除效果,不仅无助于认知改善,甚至还导致了症状的加重,以及严重的副作用。因此,受惠于基础研究认识到寡聚体才是真正的毒性物种的观念,解释了上述现象--对单体的清除与抑制Abeta生成的secretase抑制剂情况类似,而对纤维/斑块的清除会产生新的单体或寡聚体,导致病症难以控制甚至加重。

毫无疑问,Lecanemab的成功提高了人们对单体聚合为寡聚体的小分子阻断剂如ALZ-801的期望。ALZ-801的开发者希望在III期临床试验中,利用基因标志物选择更适合入组的病人,使这部分患者的获益。


 (本图摘自Chemical & Engineering News 2023313日刊)

 

由于对抗Abeta策略的失望,引发了人们对另一种AD致病蛋白tau为靶的兴趣。采用的手段包括阻止磷酸化tau的聚集、抑制tau的磷酸化、代偿性增强tau聚集后丢失的功能等。至于促进神经生长、抑制胶质细胞的活化等等手段,就是抗AD这个大图景下另外的故事了。

不过,Lecanemab的成功毕竟实现了对AD的有效治疗,并且复兴了人们对Abeta假说的信心。进一步结合对其他靶点如tau的作用,应该是对抗AD这种复杂的慢性病的途径。一药多靶或多药联用从思路上说并不新鲜,但要真正能实现还需要做药人扎扎实实的努力。由于文献较多以及考虑到本文的科普性质,就不列出参考文献了。




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